对无菌产品和最终灭菌产品的经济的环境监测程序--R A WALKER 2011.10上海ISPE

ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011October25-282011Shanghai1对无菌产品和最终灭菌产品的经济的环境监测程序RAWALKERISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011环境监测12款质量控制的基本要求是:2.应用于取样、原材料检查和测试、包材、中间体、待分装和最终产品、稳定性研究，以及如适用时，环境状态监测的确定的程序都可用，以保证符合GMP的要求。2ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011环境监测GMP指南•第24款:通常生产负责人和质量管理部门在以下有关质量的方面有共同的职责：2.检查生产环境和厂区卫生条件3ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011环境监测GMP指南•第183款:有关以下内容，应有操作规程和相关工作及成效记录：第5项.环境监测4ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011环境监测GMP指南•第221款第3点•对于某些数据（例如测试结果、环境监测数据、制药用水微生物监测数据），建议采用可以进行趋势分析评价的记录形式5ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011附录1;第11款•应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。6ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011附录1;第11款•成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。•对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。7ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011洁净区微生物监测的动态标准洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小时接触（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025-D20010050-8ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011环境监测•我们希望对环境进行监测•按照频率区分不同的取样技术•怎样控制系统没有明确，也没有说明非动态监测的频率9ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011监测频率•每间房间，每天，每班，每个等级区域及多点监测？？？•如果你希望花费大量的钱财，而不希望提高你的微生物污染水品的GMP知识，答案是-是的。10ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011符合性和成本•监测成本的上升与符合性的影响不是线性关系•初始启动成本对符合性的提升作用很小11ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011监测频率•要求动态监测和非动态监测•挑战是在足够的地点取样足够的类型，以得设施内到微生物污染的信息，来管理操作过程的风险12ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011A级区动态测试•法规明确规定需要哪些监控，但是典型的行业监测周期呢？•每批空气样品数量•沉降测试每4小时一次，如果可以干燥则频率减少。用于在UDAF下多地点生产期间。•手套指印检查，每个操作期间，即每个操作员每天进行多次。•特定区域接触表面每天一次。13ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011B级区动态测试•法规明确规定需要哪些监控，但是典型的行业监测周期呢？•每批空气取样每天一次或每周两次•关键区域沉降测试每4小时一次，如果可以干燥则频率减少。重点关注对A级区有风险的区域•手套指印检查每天1次，除非关键操作则每个操作期间一次。•某些区域接触表面每天一次。14ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201115沉降盘不同地点不同极限ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011C级区动态测试•法规明确规定需要哪些监控，但是典型的行业监测周期呢？•每批空气取样每周一次或两次•在灌装和配置过程中，关键区域沉降测试每2小时一次，•手套指印检查每天1次，除非关键操作则每个操作期间一次。•重要区域接触表面每天一次，其他区域每周一次。16ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011环境监测成本•人员•消耗品包括培养基•设备•监测频率17ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011成本经济有效性方法:人员•微生物监测涉及固定成本和直接人工成本•固定成本是指与工作量不相关的成本，例如监管者•直接人员成本与监测频率相关，与产量，即批及运转时间直接相关。18ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011消耗品成本•不同的培养基•保质期•假阳性•ID测试•趋势分析19ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011需要培养基用于•细菌•霉菌和真菌•不同培养基有不同孵化条件•可以实现为不同类型的微生物使用的一种培养基的验证（胰酶大豆琼脂TSA）20ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011培养基：假阳性•内部生产培养基需要特别控制•污染的测试板可能导致生产区域的污染，或少数情况可能导致需要调查的假阳性结果21ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011设备:ID测试•生物ID非诚昂贵且耗费时间•可以采用自动化或人工方法22ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011ID测试十分昂贵•ID测试十分昂贵，但是对换将监测十分重要•我们不需要为控制区域内发现的每中生物设置ID，可以使用基于风险的方法选择取样中需要识别的种类。23ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011ID测试•如果微生物数量没有超限，则不识别微生物，这是非常重要的不符合项•所有在A汲取UDAF区域发现的生物都应该识别•所有在B级区发现的，对A级区有影响的生物都应该识别•在C级和D级区发现的生物不需要通过生物化学的方法识别，但是要求研究菌落形态和革兰氏染色24ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011ID测试•通过菌落形态和革兰氏染色的初筛来减少由于操作员带来的普通细菌识别的不必要的成本，即革兰氏阳性•革兰氏阴性细菌十分关键，所以需要研究物种形成来确认细菌的来源•孢子类型的细菌也十分关键，若果在受控环境内发现，可以使用孢子灭活25ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011设备：空气取样•设备不同趋势也不同，所以尽量使用标准类型的设备•生产规模会影响测试所需要的设备数量26ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011更衣:环境监控•初始确认（3轮）•3个月或6个月再确认都可以接受，所以如果控制良好则改变为6个月27ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011风险评估界限•所有A级区域风险相同，所以界限相同，即1•B级区域风险不同所以界限不同，例如地面接触盘与设备的不同。28ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011取样频率取样越多，测试中发现的生物可能越多，所以需要更多的生物识别。沉降盘或空气取样的高额成本不是必须的，但是ID测试和调查需要29ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011环境监测趋势•应使用警戒线和行动线•在受控的运转良好的设施内以下指标可以达到：A级区内所有结果的95%应为0所有结果的4.5%应为1所有结果的0.5%应为130ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011典型的A级区动态测试4间灌装房间，16小时运行，每间房间2名操作员，每班4小时。每月25天灌装•手套取样=4x2x4x25=800•沉降盘取样=4x4x25=400•空气取样=4x2x25=20031ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011调查•每月1500次测试，其中5%有微生物需要ID调查•这相当与每天至少有3个ID•相比于在ID测试上花费时间和就金钱，最好更频繁的清洁32ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011降低污染的可能性•通过增加清洁频率，尤其是不同班次之间，来减少区域内生物污染。•使用合适的消毒剂，包括孢子灭活33ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2011环境监测•我们可以通过再受控区域内衣关键区域为目标来降低监测频率•通过风险评估为区域设置适当的境界限和行动限•更频繁的清洁受控区域，尤其是公用区域例如更衣室34ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201135感谢ISPE和CCPIE