生物碱类

LOGO由NordriDesign™提供生物碱(alkaloids)是指存在于生物界（主要是植物界）的一类含有氮原子的有机化合物。大多具有复杂的环状结构，氮原子结合在环内。多呈碱性，可与酸成盐。多具有显著的生理活性。生物界除生物体必须的含氮有机化合物，如氨基酸、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸及含氮维生素外，其它含氮有机化合物均可视为生物碱。生物碱主要分布于植物界，少数动物体中也有生物碱，如蟾酥毒汁中的蟾酥碱。概述一、含义与分布LOGOPage3二、生物碱的存在形式1.游离式：少数碱性弱的生物碱一般以游离态存在。2.成盐式：多数生物碱一般盐的形式存在：有机酸：柠檬酸、酒石酸、草酸等；无机酸：硫酸、盐酸、硝酸等；特殊酸类：乌头酸、绿原酸等。3.苷类：以苷的形式存在于植物中。4.酯类：多种吲哚类生物碱分子的羧基常以甲酸形式存在。5.N-氧化物LOGOPage4生物碱的结构与分类生物碱的分类方法有三种：植物来源分类：苦参生物碱，黄连生物碱，长春花生物碱等；化学结构分类：吡啶类生物碱，异喹啉生物碱、甾体生物碱、吲哚类生物碱等；生源途径结合化学结构分类：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱、托品类生物碱等；LOGOPage5一、鸟氨酸系生物碱主要包括吡咯烷类、莨菪烷类和吡咯里西啶类生物碱。1.吡咯烷类生物碱此类生物碱结构较简单，数量较少、生理活性不太显著，如红古豆碱。NNOMeMe红古豆碱(cuscohygrine)NHNH吡咯四氢吡咯LOGOPage62.莨菪烷类生物碱多由莨菪烷环系的C3-醇羟基与有机酸缩合成酯。主要存在于茄科的颠茄属、曼陀罗属、莨菪属和天仙子属中，典型的化合物如莨菪碱。NMeOCCH2OHPhHO莨菪碱（hyoscyamine）LOGOPage73.吡咯里西啶类生物碱为两个吡咯烷共用一个氮原子稠合而成。主要存在于菊科植物的千里光属植物中：活性强（抗癌）、毒性也大（肝毒）如：大叶千里光碱N吡咯里西啶大叶千里光碱LOGOPage8二、赖氨酸系生物碱主要包括哌啶类、喹诺里西啶类、吲哚里西啶类1.哌啶类NH哌啶槟榔碱LOGOPage92.喹诺里西啶类生物碱为两个哌啶共用一个氮原子稠合而生的衍生物。如苦参中的苦参碱。N喹诺里西啶NNO苦参碱LOGOPage103.吲哚里西啶类为哌啶和吡咯共用一个氮原子稠合的衍生物。分为简单吲哚里西啶和一叶萩碱两类。数量少，有极强的生理活性N吲哚里西啶NOO一叶萩碱(securinine)LOGOPage11三、苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱主要包括苯丙胺类生物碱、异喹啉类生物碱和苄基苯乙胺类生物碱。1.苯丙胺类生物碱如麻黄中的麻黄碱麻黄碱(ephedrine)(1R,2S)CH3NHCH3OHCH3NHCH3OH(1S,2S)伪麻黄碱(pseudoephedrine)LOGOPage122.异喹啉类生物碱（1）原小檗碱类和小檗碱类两个异喹啉通过C1–N和C3–N稠合而成叔胺碱（氢化程度高）季铵碱（氢化程度低）N+N+OOOCH3OCH3OH-原小檗碱小檗碱LOGOPage13（2）苄基异喹啉类为异喹啉母核1位连有苄基的一类生物碱，如罂粟碱N异喹啉NH3COH3COH3COOCH3罂粟碱LOGOPage14（3）双苄基异喹啉类两个苄基异喹啉通过1–3个醚键连接，如唐松草碱。唐松草碱（thalicarpine）ONOMeOMeMeOOMeOMeNMeMeOMeOMeLOGOPage15（4）吗啡烷类如吗啡。NOHHOOH3C吗啡LOGOPage163.苄基苯乙胺类生物碱如石蒜碱NOOOHHO石蒜碱（lycorine）HHLOGOPage17四、色氨酸系生物碱也称吲哚类生物碱。按生源关系，可将其详细分为四类。1.简单吲哚类结构特点为只有吲哚母核，而无其它杂环。如靛青苷。2.色胺吲哚类含有色胺部分，结构较简单。如吴茱萸碱。3.半萜吲哚类由色胺构成的吲哚衍生物上连有一个异戊二烯单位后形成，如麦角新碱。LOGOPage184.单萜吲哚类分子中具有吲哚母核和一个C9或C10的裂环番木鳖贴及其衍生物的结构单元，如士的宁，利血平。NNHHHOCOOMeMeOH3COOCOMeOMeOMeHNOOHHHN士的宁利血平NNHCONHCHHCH3CH2OHCH3麦角新碱LOGOPage19五、邻氨基苯甲酸系生物碱喹啉类：白鲜碱（白鲜皮）丫啶酮类：山油柑碱（鲍氏山油柑）NOH丫啶酮N喹啉LOGOPage20六、组氨酸系生物碱咪唑类生物碱：毛果芸香碱（毛果芸香）NNHONNOCH3CH3咪唑毛果芸香碱LOGOPage21七、萜类生物碱1.单萜类生物碱：龙胆碱（龙胆科）2.倍半萜类生物碱：石斛碱（石斛）3.二萜类生物碱：乌头碱（乌头、附子）关附甲素、紫杉醇4.三萜类生物碱：较少LOGOPage22八、甾体类生物碱环常绿黄杨碱D（黄杨科）NOHHNCH3HCH3HLOGOPage23生物碱的理化性质一、物理性质1.性状•颜色：多为无色或白色，少数有色（如小蘗碱为黄色）。•状态：多为结晶固体（有熔点），少为粉末。少数为液体（多不含氧，若含则多成酯键）如槟榔碱、烟碱。•味道：多具苦味，少数为它味（如甜菜碱有甜味）。•挥发性：多无挥发性，少数具挥发性（如麻黄碱可随水蒸气蒸馏、咖啡因可升华）。LOGOPage242.旋光性多为左旋光性。有的产生变旋现象。溶剂：如麻黄碱在CHCl3为左旋、在H2O中为右旋；pH：如烟碱在中性溶液呈左旋光性、酸性溶液中为右旋光性；存在形式：长春碱，游离时为右旋、H2SO4盐为左旋；多数左旋体呈显著生理活性，少数右旋体活性较强。如去甲基乌药碱，存在于乌头属植物中的左旋体有强心作用、存在于其它植物中的右旋体无此活性；左旋莨菪碱的扩瞳作用是右旋体的100倍；右旋古柯碱的局部麻醉作用优于左旋体。LOGOPage253.溶解性游离生物碱与成盐生物碱相比：水溶性小、脂溶性大。具有酸性基团的生物碱可溶于碱性溶液。成盐生物碱：多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。含氧酸盐的水溶性往往较大。与大分子有机酸所形成的盐水溶性差。与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。LOGOPage26二、化学性质1.碱性（1）碱性的产生及其强度表示：生物碱由于其分子中氮原子上的孤电子对能接受质子故显碱性。碱度分别用酸式离解指数pKa和碱式离解指数pKb来表示：pKa值越大，碱性越强pKa＜2为极弱碱，pKa2～7为弱碱，pKa7～11为中强碱，pKa＞11为强碱。LOGOPage27（2）生物碱的碱性与分子结构的关系生物碱的碱性强弱主要取决于分子结构中氮原子的电子云密度，若电子云密度升高，则碱性增强，反之碱性下降。1．氮原子的杂化方式杂化轨道中P轨道的成分增多、能量升高，成对电子的能量也随之升高，易接受质子，碱性增强。故碱性为sp3＞sp2＞sp。季铵碱分子中的氮原子最外层有九个电子，，极易给出一个电子达到稳定结构，所以碱性强（pKa＞11）。2．诱导效应氮原子连接供电子基如烷烃时，碱性增强。而氮原子附近有吸电子基时，则碱性下降。LOGOPage283．共轭效应吸电子共轭效应使氮原子上的电子云密度降低，造成碱性减弱。供电子共轭效应使碱性增强。如含胍基生物碱呈强碱性。4．空间效应如果氮原子周围的取代基分子较大，对氮原子构成屏蔽作用，使氮原子难于接受质子，造成碱性降低。5．氢键效应生物碱的共轭酸盐若能生成稳定的分子内氢键（与含氧基团），则共轭酸的酸性较弱，其共轭碱的碱性较强。综上所述，生物碱结构中的碱性基团与碱性强弱之间的关系为：胍基＞季铵碱＞脂肪胺和脂杂环＞芳胺和吡啶环＞多氮同环芳杂环＞酰胺基和吡咯环。LOGOPage292.沉淀反应生物碱在酸水中或稀醇中与某些试剂生成难溶于水的复盐或配合物的反应，称为生物碱沉淀反应。大多数生物碱能发生沉淀反应（个别如麻黄碱、咖啡碱不反应）。大多数沉淀反应在酸性水溶液中进行（个别如苦味酸在中性条件进行）。生物碱沉淀试剂根据生成物不同可分成三种类型：一是生成不溶性盐类，属于该类试剂有硅钨酸试剂、苦味酸试剂、磷钼酸试剂等；二是生成疏松的配合物，如碘-碘化钾试剂；三是生成不溶性加成物，如碘化铋钾、碘化汞钾等一些重金属盐类。LOGOPage30生物碱常用的沉淀剂碘化汞钾（Mayer)：类白色沉淀，试剂过量沉淀消失。碘-碘化钾(Wagner)：棕色或褐色沉淀硅钨酸试剂(Bertrand)：淡黄或灰白色沉淀（可定量）苦味酸试剂(Hager)：黄色结晶（在中性溶液中进行）硫氰酸铬铵（雷氏铵盐）：红色沉淀或结晶NH4[Cr（NH3）2（SCN）4]碘化铋钾试剂(Dragendorff)：红棕色沉淀LOGOPage313.显色反应某些试剂能与一些生物碱反应生成有颜色的溶液，该类反应称为生物碱显色反应，所使用的化学试剂称为生物碱显色试剂。生物碱常用的显色剂：（1）钼酸铵一浓硫酸溶液（Frohde试剂）1％钼酸钠或5%钼酸铵的浓硫酸溶液，如遇乌头碱显黄棕色，小檗碱显棕绿色，阿托品不显色。（2）矾酸铵一浓硫酸溶液（Mandelin试剂）1％矾酸铵的浓硫酸溶液。如遇阿托品显红色，可待因显蓝色，士的宁显蓝紫色到红色。LOGOPage32（3）甲醛一浓硫酸试剂（Marquis试剂）30％甲醛溶液0.2ml与10ml浓硫酸的混合溶液。如遇吗啡显橙色至紫色，可待因显红色至黄棕色。（4）浓硝酸如遇小檗碱显棕红色，秋水仙碱显蓝色，咖啡碱不显色。（5）硝基醌反应（vitali试剂）托品烷用发烟硝酸的碱性醇溶液处理，产生紫红色山茛菪碱（+）东茛菪碱（+）茛菪碱（+）樟柳碱（-）LOGOPage33生物碱的提取分离一、提取方法（一）水或酸水提取法此法适用于水溶性生物碱及生物碱盐的提取。酸水提取液可以采用下列方法进一步处理：1．阳离子树脂交换法2．萃取法。原理：①利用生物碱盐易溶于水，难溶或不溶于亲脂性有机溶剂的溶解性能，用水进行提取。②用酸水提取可使生物碱都以盐的形式被提出，提高提取率。常用的酸：0.5％～1％的乙酸、硫酸、盐酸或酒石酸等。提取方法：浸渍法、渗漉法、煎煮法。此方法的缺点是提取液体积大，浓缩困难，水溶性杂质多。LOGOPage34易溶于水水或酸水提取法（盐酸/硫酸/醋酸/酒石酸）浸渍/渗漉/煎煮酸水提取液（盐）离子交换树脂法或有机溶剂萃取法总生物碱LOGOPage35（二）醇类溶剂提取法醇类提取法适用于各种极性生物碱的提取。原理：游离生物碱及其盐一般都能溶于乙醇和甲醇。提取方法：浸渍法、渗漉法、加热回流（连续回流）提取法。此方法的缺点是含有大量脂溶性杂质。LOGOPage36易溶于醇醇（甲、乙）类溶剂提取法渗漉/浸渍/回流醇提取液（盐游离）回收总生物碱酸碱处理较纯的总生物碱LOGOPage37（三）亲脂性有机溶剂提取水溶性生物碱不适用此法。此法提取需先用氨水、石灰乳将药材粗粉湿润膨胀，同时使药材中生物碱盐转变为游离形式再用亲脂性有机溶剂提取。原理：利用游离生物碱易溶于低极性有机溶剂，进行提取。提取方法：冷浸法、加热回流（连续回流）提取法。此方法的特点是①提取前需用碱碱化。②只能提取亲脂性生物碱，亲水性生物碱不被提出。③杂质少，易于进一步纯化。④毒性大，易燃易爆。LOGOPage38游离易溶于有机溶剂（原料须碱化）亲脂性有机溶剂提取法（苯/氯仿/二氯甲烷）冷浸/回流提取液（游离）回收总生物碱LOGOPage39二、分离方法常用的分离方法有萃取法、沉淀法、盐析法、结晶法、色谱法等。（一）净化上述方法得到的总生物碱中常含有大量杂质，在分离之前一般需净化。净化的方法常依据提取方法及含有的杂质而定。LOGOPage40生物碱阳离子交换在树脂上水或酸水提取液的净化1）.离子交换树脂法提取液││通过强酸型（氢型）阳离子交换树脂┌──────┴───────────┐↓↓流出液树脂柱（非碱性物质）┌──────┴───────────┐│方法一│方法二│氨液碱化树脂│碱液洗脱│晾干后，亲脂性有机溶剂提取│↓↓亲脂性总生物碱亲水性总生物碱LOGOPage412）.有机溶剂萃取