非特异性炎性肌病(沈定国教授经典幻灯)

非特异性炎性肌病前言免疫因素、发病机制、临床表现、组织病理分类：皮肌炎DM多发性肌炎PM包涵体肌炎IBM坏死性肌病NIM可治疗、争论多、诊断困难、分型复杂一、皮肌炎定义：DM为一组免疫性皮肤和肌肉炎性疾病，表现为多种形式的皮炎、四肢近端、球肌肌肉力弱，血清CK升高，EMG呈肌原性改变，肌肉病理表现为肌纤维坏死、再生和炎性细胞浸润。PM/DM的发病率：10-60/106，年发病率1-8.8/10x6儿童型DM1-3.2/106儿童，成人DM占IM30-40%，儿童为95%女:男（合并CTD）10:1.5-2.0,年龄高峰：成人型45-55岁较高，儿童型5-9，10-14岁(二)DM的临床表现1、皮炎皮疹红斑性水肿、异色变，Gottron氏征、红斑、机械工手、甲沟病、其它光敏性皮炎肌肉症状对称性近端肌肉力弱：颈、球肌、颈伸肌、眼外肌、呼吸肌、肌疲劳、肌疼30%（运动时、触疼、自发疼）心肌症状传导异常、心律紊乱、心肌炎、充血性心衰皮肌炎2、DM/PM共同的肌肉及肌外症状肌肉症状颈肌、咽喉、食管上端肌、四肢近端肌肌肉外症状心脏（传导阻滞、心律紊乱、心肌炎、心脏填塞）胃肠道胃肠张力低下、返流、空延缓、蠕动减慢眼结膜水肿眼震、巩膜炎、眶周肌炎关节症状关节炎及关节疼肾功能损害蛋白尿、管型、肌红蛋白尿肺（间质性肺病、肺纤维化、弥散性肺泡损伤）3、间质性肺病ILD类型：非特异性间质性肺炎、急性间质性肺炎、特发性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、肺纤维化、弥散性肺泡损伤临床表现：急性呼吸窘迫综合征、干咳肺功能：FVC、弥散容积下降HRCT：网状结节、毛玻离状、牵引性支気管扩张、肺泡实化变(二)DM的特殊类型无肌炎的DM无皮炎的DM少年型DM成人抗Mi-2+/-DM药物性（青霉胺)DM肿瘤相关性DM1、少年型皮肌炎皮疹低烧肌肉力弱Gowers征（+）关节炎关节挛缩胃肠道症状ECG异常50%皮肤钙化30-70%2、无肌炎皮肌炎（AmyopathicDermatomyositis）有皮炎无炎性肌病临床表现无实验室改变轻的临床表现或实验室改变3、无皮炎皮肌炎是否存在一类无肌炎的皮肌炎男性/78岁四肢肌肉力弱六个月，加重两周无明显皮疹，但食指侧有瓷样硬斑双下肢髂腰肌4级，股四头肌、胫前肌肌力5-四肢腱反射（+）CK310及410u/L(三)皮肌炎的病理改变(四)皮肌炎的发病机制补体激活的免疫性、缺血性微血管病：C5-b-MAC累积在肌内毛细血管、小动脉内皮细胞，造成细胞肿胀、空泡化、血管狭窄、闭塞、坏死，肌纤维缺血梗死，伴束周炎症、细胞因子/趋化因子参与补体激活，VCAM-1/ICAM-1上调，进入肌膜内/间。浸润细胞为B、CD4、浆细胞样树突状细胞激活因素可能为病毒二、多发性肌炎PM为一异质性疾病，多于一独立疾病缺乏特异性诊断标准：1975Bohan、Peter临床标准1995年Grigg补充IBM的诊断标准，2003年Dalakas标准加了CD8+/MHC-1复合体，但无特异性，可见于IBM、I-dystrophy，PM不多见，2004年ENMC修订标准肌内膜、束周及血管周炎细胞侵润亦无特异性，IMAC标准增加抗体指标或影像中标准，仍缺乏特异性，因而尚难了解发病率、予后、亚型、相关实验室、并发症规律。(一)PM临床特点：临床特点20岁，女性优势，1/3吞咽困难心肌损害1/3多关节炎45%、ILD1/10急性期CK升高，慢性期可正常ANA16-40%（+）、小部分病人MSA-ab（+）、MRI炎症、水肿、脂肪增加信号(二)PM肌肉病理学DMPM血管周、束周炎细胞浸润萎缩肌内衣、外衣炎性细血管损伤、缺血、节段性肌纤胞浸润，无束周萎缩维坏死B、CD4+淋巴细胞T、T8+,激活T细胞(三)多发性肌炎发病机制抗原直接作用，激活CD8T淋巴细胞攻击表达MHC-1的毒性T淋巴细胞介导的免疫反应，细胞因子、炎性因子、趋化因子TNF-α、IL-I/I、TGF-、巨噬细胞炎症蛋白CMIP-1上调、TB并释放Perforin、granzyme造成肌纤维坏死，抗JO抗体升高，细胞毒性+体液免疫双重作用引起免疫反应的刺激物？遗传因素、环境因素尚未阐明DMHLA-B8、HLA-B14、HLA-DR3、HLADRW52、HLA-DQA1有关儿童型-DMHLA-DR3有关T细胞受体（TCR）基因重组导致组织相容性抗原表达改变环境因素DM与流感病毒A、B，B型肝炎病毒感染有关少年型DM与Coxsackie病毒有关PM、DM血清中弓形属原虫滴度升高是原因?增加危险性?(四)多发性肌炎不同类型原发性多发性肌炎重叠性多发性肌炎混合结缔组织病系统性红斑性狼疮系统性硬化干燥综合症风湿性关节炎结节性动脉周围炎白塞氏病1、重叠性多发性肌炎女男9:135岁发病肌肉关节疼常见，力弱轻肌肉病理：坏死性肌病、结缔组织坏死、肌束膜周、血管周CD8细胞浸润、散在或束周肌纤维萎缩。对激素或免疫抑制剂反应佳SCL-myo：Prog-Scl、CREST5-17%、CK高、anti-Scl-70ab、抗端粒酶ab、anti-PM-1SjogrenSynd：眼、口粘膜，肌篓缩继发于关节痛、废用SLE:有肌炎、大部分继发，ANA、anti-SM/RNA/SSA/SSB/U1-RNPRA：力弱、II篓缩MCTD：Scl/SWLE/RA-Myositis坏死性肌病，anti-u1-RNP2、嗜酸细胞性筋膜炎肌炎：力弱/脑炎/心包炎//肺/胸膜炎/胃肠炎/皮肤，CK高。HEsynd1500cell/mm3，局灶性EFM/EFM不常见肌炎嗜酸细胞性筋膜炎肌炎、巨噬细胞性肌筋膜炎感染病毒、细菌、真菌、螺旋体、寄生虫HIV相关肌炎局灶性肌炎眶周肌炎移植物抗宿主反应性肌炎肉芽肿病结节病药物性肌炎3、局灶性肌炎股四头肌力弱局部炎细胞浸润4、眶周肌炎眼外肌特发性肌炎急性复发或慢性眼球运动障碍复视、眼睑水肿、下垂、疼痛5、结节病20-40岁发病系统性表现皮肤结节性红斑，眼、肺、关节炎、胸部淋巴结病对称性肌病累及近远端肌肉、肌内可有硬结可伴有呼吸衰竭CK中度升高非干酪化变的淋巴肉芽肿，有巨细胞浸润6、肉芽肿病近端肌力弱，构音困难肌肉肥大进展缓慢进展慢上臂屈曲挛缩CK正常或升高病理可见肉芽肿+肌炎7、移植物抗宿主性肌炎(GVHD）骨髓移植术后7-24月近端肌力弱肌疼累及皮肤、肝、眼、GI，但无皮肌炎样皮疹肌纤维变性8、药物性肌炎D-青霉胺、青霉素、苯妥英钠、生长激素、L-DOPA等近端肌肉力弱肌疼心肌炎CK升高9、感染性肌炎病毒HIV、HTLV、Coxsackie、付流感、EB、CMV、HSVLyme细菌、霉菌寄生虫：猪囊尾蚴、弓形虫儿童型良性多发性肌炎学龄儿童、男女呼吸道感染史腓肠肌、股四头肌疼痛、疲劳、眼肌1~5天恢复GOT、血沉一过性升高本型因症状轻，诊断常被忽视（五）PM、DM与恶性肿瘤PM/DM肿瘤发生率报道差别很大，5-50%，一般认为25%，有报道50岁以上男性高达71%，最近大样本研究DM肿瘤发生率9.4-12.8%，PM为4.4-7.0%，2/3肿瘤出现在PM/DM1年内，DM常见肿瘤为鼻咽癌、宫颈癌、肺癌，PM并发的常见肿瘤为乳腺癌、宫颈癌、肺癌，少年型DM并发的常见肿瘤为血液系统肿瘤及淋巴组织肿瘤，高加索人为卵巢癌、肺癌、胰癌、胃癌、膀胱癌、血液系统肿瘤、淋巴瘤、何杰金病。PM/DM合并肿瘤时对激素治疗反应不佳，预后差。(六)诊断技术1、肌酶CK：重度及中等度升高，但慢性发病及老年人升高不显著50-67%LDHMbALT/ASTALD84%2、肌电图是诊断PM、DM的必要条件但部分病人表现为神经原性EMG或缺乏特异性改变,区别困难76例PM、DM肌电图改变受查肌肉数量252块插入电位延长5%自发电位52%MUP时限缩短74%多相电位增多86%MCV异常0/180SCV减慢39/423、抗体：MAAANAPM-Scl8-12%PM，Scl25%56KdRNPPM/DM87%SSA/RO5-1%PM/DM，SS90%U1-nRNP4-17%PM/DM，30%SLE/Scl，95%MCTDU2-nRNP4-17%PM，30%SLE/SclFer少MASPM/DM少，肌溶解肌痛Anti-MSA抗合成酶抗体Anti-Jo-1Histidyl-tRNA合成酶PM20-30%DM13%Anti-PL-7Threonyl-tRNA合成酶3-5Anti-PL-12Alanyl-tRNA合成酶3Anti-QJIsoleucyl-tRNA合成酶3Anti-EJGlycyl-tRNA合成酶3Anti-KSasparanyginyl合成酶3Anti-ZOphenylalanyl合成酶5Anti-tyrocylAnti-SRPSRP5%Anti-Mi-2Neuclearhelicase5-10%Anti-FERElongationfacter1RareAnti-KJUnidentifiedcytoplasmicprotein1Anti-MASUnidentifiedcytoplasmicRNARareP155/140TIFDM20%诊断标准对称性近端肌肉力弱，急性或亚急性发病（几个月内）、有或无皮疹、血清CK升高、肌电图肌源性损害、肌肉病理肌纤维变性、坏死、再生、炎性细胞浸润，波及两型肌纤维、激素治疗反应。1995年Grigg标准补充B/P标准缺陷，2003年Dalakas标准加CD8+/MHC-1、MAC血管壁沉积、2004年ENMC肌内膜、肌束周及血管周围炎细胞侵润区别非特异性肌炎，IMAC增加抗体、影像标准，修攺内容主要是免疫病理因素，而区别PM、IBM、NIM、p-PM与非特异性肌炎中没有一项可单独作出诊断，需要结合临床进行综合分析。貌似炎性肌病的其它肌病骨化性肌炎脂质累积性肌病肌营养不良（FSH、女性妊娠后肌病）重症肌无力周期性麻痹GBS急性横纹肌溶解脊髓性肌萎缩三、包涵体肌炎Inclosinebodymyositis,IBM中老年发病的肌肉炎性变性或变性炎性肌病，四肢近端及远端肌肉力弱，特征性的波及前臂屈肌及下肢股四头肌,肌肉组织化学CD8T浸润MHC-1非坏死性肌纤维，边缘着色性空泡、淀粉样蛋白累积、EM淀粉样蛋白累积物以及管状细丝包涵体。历史概述1968Chou1例慢性PM肌肉中粘病毒体1971Yunis发现RV胞浆或胞核内有原纤维丝状包涵体1978Carpenter14例确定IBM为一独立疾病Markesbery1977等发现了家族性遗传的包涵体肌炎Lotz等报告了40例包涵体肌炎的临床及病理学特点Mendell等碱性刚果红染色检出淀粉样蛋白累积物EngelWK、Askanas、Neville、EngelAG广泛的免疫学研究临床表现发病率发病率为4.7-14.9×10-6，50以上28.9-51.3x10-6发病年龄一般在50岁以上，Lotz平均为56.1岁，只有部分病人小于50岁，本组11例，就诊时年龄2例为45岁，50-52岁3例，其余均在60岁以上，其发病年龄42-49岁6例，50岁以上5例，说明中老年发病首发症状大部分下肢发病，也有上肢发病Lotz40例中，上肢4例，下肢30例，上下肢6例下肢近端开始的29例，远端3例，远近端4例上肢起始于近端4例，远端4例，远近端同时2例主要临床表现四肢近端及远端:肱二三头肌、髂腰肌、股四头肌、胫前肌为最重，三角肌、胸大肌、前臂肌、手肌稍轻，颈屈肌、髋外展肌、臀大肌、半腱半膜肌、腓肠肌、母屈肌较轻，前臂肌肉屈肌重于伸肌，少数病人可波及面肌、1/3病人波及咽喉肌，与近端肌肉同时受累，如50岁以上发病，咽喉肌、肱二头肌、前臂屈肌、下肢股四头肌及胫前肌力弱分布时，应高度被怀疑IBM，无肌肉肥大，腱反射降低，心肌一般不受累。血清CK正常或轻度升高肌电图纤颤正相电位，MUP时限缩短，多相电位增加，重收缩时干扰相，短时限及长时限的混合型运动单位电位75%，IBM的一个特点神经原性损害的肌电图改变Barkhaus定量EMG16/17例为肌原性损害1例正常本