乳腺癌的内分泌治疗进展(复旦大学肿瘤医院)

乳腺癌内分泌治疗进展复旦大学肿瘤医院乳腺外科陆劲松历史的回顾•1836年,Cooper观察到乳腺肿瘤的生长与月经周期相关。•1896年,Beatson报道在几个绝经前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其转移灶出现了退缩。•1952年Huggins和Bergenstal报道切除肾上腺后可使部分乳腺癌患者的转移灶出现退缩。•LuftandOlivecrona报道切除垂体后可取得上述相似的效果。ER的发现•靶器官对雌激素的高亲和性导致了其受体的发现，其可以和标记的雌激素相结合但不改变其结构。•E.V.JensenandH.I.JacobsonBasicguidestothemechanismofestrogenactionRecProgHormoneRes1962.18:387-414.ER的作用途径•雌激素受体位于细胞内，处于无活性，当与配体结合时形成活化状态，与相应的DNA结合，诱导相应的mRNA转录。乳腺癌的进展过程0510年*非常早期乳腺癌临床不能发现细胞数细胞增殖的倍数0510152025303540101210101081061041021mm1cm10cmDCIS临床乳腺癌DCIS=Ductalcarcinomainsitu.*Note:90-daydoubling40doublings=3,600days(approximately10years).HarrisJR,etal,eds.BreastDiseases,2nded.Philadelphia:JBLippincott;1991:165-189.正常化学预防癌前病变DCIS原发性乳腺癌新辅助治疗手术后辅助治疗转移性姑息性治疗不同阶段治疗的名称DCIS=Ductalcarcinomainsitu.乳腺癌细胞的分类•激素依赖性乳腺癌细胞对生理剂量的性激素具有反应性，多数对内分泌治疗敏感。•激素非依赖性乳腺癌细胞对生理剂量的性激素不具有反应性，多数情况下对内分泌治疗不敏感。激素依赖性乳腺癌的特点•表达功能性的ER和PR•组织学分级低•S期细胞的比例低，多为二倍体细胞•往往具有长的无病生存间期•转移的部位多为淋巴结、软组织等•临床进程缓慢•在老年患者中多见•对内分泌治疗具有敏感性内分泌机制(B)绝经后GNRH类似物BreastcarcinomaBreastcarcinoma抗雌激素卵巢LHFSH抗雌激素(A)绝经前肾上腺雌激素雌激素雄烯二酮芳香化酶抑制剂周围的芳香化TellezC,etal.SurgOncolClinNorthAm.1995;4:751-777.GNRH=促性腺激素释放激素;LH=黄体生成数;FSH=卵泡刺激素ER和PgR是乳腺癌中最重要的生物学指标ER和PR的检测结果•将是所有乳腺癌治疗开始前所需了解的分子指标•包括术前、术后和复发性乳腺癌的治疗•是所有乳腺癌治疗手段选择的标准ER和PgR的临床意义ER和PR的检测结果•提示其预后较好•对内分泌治疗敏感•并不提示对化疗不敏感在1975年所用的内分泌治疗手段•卵巢的切除–手术(去势)放射去势•双侧肾上腺切除•垂体切除术•雌激素•雄激素•孕激素•糖皮质激素目前所用的乳腺癌内分泌治疗手段•芳香化酶抑制剂(非选择性和选择性)•选择性雌激素受体调节剂（SERM）•选择性雌激素受体下调剂（SERD）•GHRH激动剂和拮抗剂•卵巢的切除–手术(去势)放射去势•孕激素•其它:雄激素、雌激素、抗孕激素等内分泌治疗的目标•抑制或者阻断雌激素的形成•阻雌激素的作用•下调节雌激素受体的表达E2E2•ERE2•ER染色质PgR有丝分裂细胞核RNAER+雌激素细胞浆E2=雌二醇ER=雌激素受体E2•ER=ER－E2复合物PgR=孕激素受体激素依赖性乳腺癌雌激素受体的作用机制雌激素受体ERERCoactivatorsCorepressors—TranscriptionmRNASERMsE2TamRalREs启动子目标基因SERM=Selectiveestrogenreceptormodifiers;E2=Estradiol;Tam=Tamoxifen;Ral=Raloxifene;ER=Estrogenreceptor.SERM作用机制•选择性雌激素受体调节剂（SERM）如：三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可竞争性与ER结合，结合后仍能形成二聚体，并与ERE结合。•转录活性仅保留了部分•其产生对抗雌激素作用还是类雌激素样作用取决于不同组织内的共激活因子或共抑制因子的状态三苯氧胺在转移性乳腺癌中的有效率最近的研究三苯氧胺有效率(CR+PR)18studies17%-59%Torimifene(1995)*19%AnastrazoleNorthAmerica(2000)*17%AnastrazoleEurope(2000)*32%FemaraP025(2000)*20%CR=Completeresponse;PR=Partialresponse.*UnionInternationaleContreleCancer(UICC)criteria.BonneterreJ,etal.JClinOncol.2000;18:3758-3767.NabholtzJM,etal.JClinOncol.2000;18:3748-3757.MouridsenH,etal.AnnOncol.2000;11(suppl4):Abstract610.三苯氧胺辅助治疗的临床试NSABP－B14三苯氧胺的副作用•血栓形成(1.3%vs.0.1%;p.001)•肺栓塞(6/1,422VS.1/1,439;p=.06)•子宫内膜癌（年危险度1.6/1,000VS.0.2/1,000）法乐通与三苯氧胺结构比较与三苯氧胺不同的代谢法乐通一线治疗晚期乳腺癌的结果5项III随机临床试验的meta分析法乐通组三苯氧胺组P值总例数725696有效数174176缓解率24%25%CR率7%5.5%治疗终止13.7%19.6%0.007PyrhonenSetal.BreastCancerResearchandtreatment56:133~143,1999法乐通辅助治疗芬兰乳腺癌协作组报道：1480例患者按双盲、随机分组对比法乐通40mg/d或三苯氧胺20mg/d用三年平均3.4年随访899例中期结果终点法乐通组（459例）三苯氧胺组（440例）P值复发率23.1%26.1%乳癌死亡率5.3%9.6%P=0.05继发性子宫内膜癌02例脑心血管意外0.4%2.5%P=0.01—摘自第36届ASCO会议：334，23/5/2000逆转CAF方案抗药乳腺癌,肺转移的良好长期疗效乳腺癌切除术后6周期CMF辅助治疗,16个月后多部份肺转移复发,用CAF方案治疗3周期后抗药无效且肺转移恶化，之后即加入大剂量法乐通(120mg/日)作治疗，9周期CAF后，肺转移在X线片几乎完全消失，之后用法乐通及UFT作巩固治疗，治疗32个月，肿块无增加。小结:大剂量法乐通及化疗CAF有潜在效果治疗阿霉素类耐药的乳腺癌。1.KusamaMetal,AcaseofbreastcancerpatientofCAFresistantlungmetastasiswithremarkableresponsetoreversedrugresistancebytoremifene,GanToKagakuRyoho;26(8):1171-51999UI:99360267SERM副反应－血脂Saarto1996报告49例，用法乐通60mg/日作术后辅助治疗早期乳腺癌发现：比三苯氧胺显著提高有益的血脂/HDL(P0.01)法乐通及三苯氧胺对胆固醇的不同作用三苯氧胺法乐通+14%低密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇LDL/HDL（LDL）（HDL）治疗12个月后对比治疗前基数变化%151050-5-10-15-5%法乐通可潜在成为一降血脂药，预防冠心病及血栓塞。TinnaSaarto,etal.JournalofClinicalOncology,Vol14,No2(February),1996.52例乳腺癌患者术后口服每日60毫克法乐通3~5年作辅助治疗，每年作腹部扫描评估脂肪肝是否与三苯氧胺有差异，结果显示：脂肪肝发生率法乐通7.7%三苯氧胺30%（P0.01）——YoshidaInt.J.Oncol.2000DecSERM副反应－脂肪肝共取339子宫内膜组织（159个Tam组，180个法乐通组）检查，Tam组Tor组P值子宫内膜增厚（相对于基数）47.8%32.2%0.0001息肉块生长数目1790.05结论：法乐通相比三苯氧胺在子宫内膜类雌激素作用较弱。BrJCancer;84(7):897-902,2001术后辅助用法乐通对比三苯氧胺随机、前瞻性研究耐药一线二线三线四线对内分泌治疗反应性抗雌激素以后的选择阻断雌激素受体(抗雌激素治疗)抑制雌激素的合成(芳香化酶抑制剂)效果相似还是更好?绝经前妇女的雌激素合成绝经后妇女的雌激素合成雌酮雌二醇睾丸酮芳香化酶失活剂芳香化酶抑制剂雄烯二酮雌激素的合成途径胆固醇氢化考的松孕酮醛固酮孕烯醇酮参与肿瘤局部雌激素形成的途径雄烯二酮E1E2睾酮E1SE2S芳香化酶芳香化酶芳香化酶的分布及其作用肾上腺周围组织绝经后妇女肿瘤=雌激素=雄烯二酮受体毒性特异性有效性第一代第二代第三代氨基导眠能*法屈唑兰他龙阿那曲唑依西美坦来曲唑芳香化酶抑制剂的历史皮疹等无肾上腺功能影响1,000to10,0001001不同芳香化酶的结构载体类抑制剂Androgensubstrate非甾体类抑制剂氨基导眠能NOONH2C2H5H阿那曲唑NNNNCH3CCH3H3CCH3CN来曲唑NNNNCCN依西美坦OCH2O福美斯坦OOHO雄烯二酮OO雌激素的血浆浓度EstroneEstronesulfatePre-treatmentAnastrozoleFemara(letrozole)Estradiol80752015105014.812.3P=.019Plasmaconcentration,pmol/L78.142540302010P=.0037420422.827.68.918171632102.62.117.20Theclinicalsignificanceofthesefindingshasnotbeenestablished.GeislerJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2000;19:102a.Abstract394.P=NSMeanEstrogenPlasmaLevels2Theclinicalsignificanceofthesefindingshasnotbeenestablished.GeislerJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2000;19:102a.Abstract394.Femara®(letrozole)AnastrozoleEstroneGeometricmean(pmol/L)90806025507010152030P=.0037Weeks0612Estronesulfate6005003005010040020304060P=.019Weeks0612Estradiol201814510162346Weeks0612P=NSTheclinicalsignificanceofthesefindingshasnotbeenestablished.AdaptedbypermissionoftheSocietyforEndocrinology,fromBrodieA,LuQ,LiuY,etal.Aromataseinhibitorsandtheirantitumoreffectsinmodelsystems.EndocrineRelCancer.1999;6:205-210.Effectofletrozole,Anastrozole,andTamoxifenonTumorGrowthofMCF-7TransfectedWithA