创新药：医药投资的最大“风口”

创新药：医药投资的最大“风口”前言：创新药一直是医药研发皇冠上的明珠，创新药企业陆续登陆资本市场，我国创新药研发呈现星星之火渐成燎原之势。从中长期而言，可以说创新药非常有可能成为未来几年医药投资的最大“风口”。中国医药产业迎来创新药时代估值重要性彰显政策、资本、人才引发共振:星星之火，渐成燎原之势随着全球药品市场规模的扩大，我国医药企业数量和规模上都有所增加，但受制于资金、人才、政策等各方面的因素，我国医药企业原始创新能力薄弱。一直以来医药研发停留在仿制药的水平，主要依靠生产和销售仿制药，凭借低廉的价格取得竞争优势，利润率较低。另一方面，研发创新能力强大的跨国大型药企依靠品牌优势和临床必需新药，占据了我国高端主流医院的用药市场，享受药价上的“超国民待遇”，从而获得丰厚的利润。根据IMS统计，2015年全球创新药市场规模近6000亿美元，但我国占据的市场不足100亿美元，占比仅略超1%。同时，国内仿制药占比达到96%，上市的创新药也多为Me-too药物，缺乏首创药物(First-in-class)。通过对比2016年全球最畅销药物和中国最畅销药物，也可以发现存在明显差异:全球榜单中生物专利药占据主要地位，国内榜单中生物药寥寥无几却不乏辅助用药和专利过期药品种。中国药品市场与世界主流药品市场存在严重脱节，我们认为这一局面有望在未来得到改观。近年来我国新药研发环境显著改善：一方面，国内创新药物研发领域的支持政策正处于密集发布期;另一方面，大量海归人员不断创业，在当前国家鼓励创新、为创新药审批开辟绿色通道等政策的推动下，创新药的研发和审评周期有望进一步缩短，从而有效延长产品的有效生命周期。此外，医保目录调整窗口开启，预计未来会有更多的国产创新药成为地方医保的支付品种，患者支付水平的提升进一步推动了销售的放量增长，也在很大程度上鼓励了新药的研发。2015年可以称作是我国创新药行业的元年，行业增速受到招标限价和医保控费等严厉政策的影响而下降到10%以下，药品集中审批、新一轮非基药招标、医保对辅助用药的监管强化等一系列药品政策的变化，导致药企传统盈利模式受到挑战，盈利能力持续承压。2015年以来，临床数据自查等一系列药品审评注册改革拉开了新药研发序幕，仿制药一致性评价、化药注册分类改革、上市许可人制度试点等一系列重磅政策接踵而至，提高药品的研发壁垒和质量的同时，也促使医药研发和CRO行业未来更加规范化和集中化，促进行业的优胜劣汰。总体来看，这些政策的出发点是与国际接轨，鼓励创新。药监局从监管方向上逐步引导药品的质量向国际先进水平看齐，国内药品开发今后会更多的考虑患者需求和临床应用，这也是国外药企研发的思路。2017年10月9日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(下文简称《创新意见》)，创新药在其中获得优先审评、专利补偿、药品试验数据保护等多项重要支持;10月23日，为响应《创新意见》，CFDA发布《〈中华人民共和国药品管理法〉修正案(草案征求意见稿)》与《药品注册管理办法(修订稿)》。从具体修订内容来看：全面落实药品上市许可持有人制度，鼓励创新药研发端;取消临床试验基地的GLP认证制度，采取备案制度，以开源方式增加新药临床试验产能，缓解现阶段临床试验产能短缺。规定新药临床申请试验申请60天时限，分类管理加快创新药上市审评、现场检查的进度，破除限速步骤加快新药研发进程。针对国内创新药研发端激励不足、临床试验产能受限、临床和上市申报审批时间过长等多方面困境，为创新药提供了诸多实际的利好。从另一个角度来看，随着分类管理逐步推行，国内创新药的标准将会提高，过去创新层次较低的Me-Too甚至Me-Worse药将受到冲击，而真正有能力做到全球性创新级别的企业将集中享受政策红利。资本市场的助力也成为我国创新药行业发展引擎环顾近期医药业并购市场，创新药及创新技术已成为产业资本重金追求的“新宠儿”，大型药企选择并购国内具有研发能力的小企业，避免研发风险的同时扩大自身产品线。此外，PE/VC界也普遍看好创新药市场，去年年底至今，以信达生物、再鼎医药为代表的近十家本土创新型新药研发公司先后宣布了大笔融资。全球市场上，跨国制药企业曾耗费巨资建立研发中心，这种大的研发模式已经过去，目前比较流行的趋势是VIC模式，即“VC(风险投资)IP(知识产权)CRO(研发外包服务)”相结合的新药研发模式，创新药企从外部引进产品同时委托CRO公司进行区域性或者全球性的开发。我们认为，在政策、资本、人才等多方因素共同促进下，很多有实力(技术、经验、资金)的公司将脱颖而出，企业的研发战略、市场战略必将迎来大的转型，创新药和制剂出口也将受益于政策利好从而迎来前所未有的发展机遇。随着创新药政策环境逐步与欧美接轨，A股、H股资金来源的国际化和创新药标的的日益增加，未来创新药估值体系将有望实现从PEG向Pipeline转变，今后具有大品种pipeline的企业将会获得估值溢价；而大量在一级市场的创新药项目也会被逐步引入到二级市场，进一步丰富我们的投资标的，2018年有望见证创新药领域成为资本市场新的“风口”。作为国内创新药研发的领军企业，恒瑞医药有吡咯替尼、19K、白蛋白结合型紫杉醇等销售量级在10亿以上的品种在NDA阶段，预计将于2018年上市。此外，有SHR-1210、法米替尼、恒格列净等重磅品种处于临床III期，我们预计后续有望在2019-2020年陆续进入收获期。研发驱动型小型biotech药企的代表企业百济神州、信达生物、贝达药业也均有重磅品种在中国/美国临床III期。我国创新药企业发展路径初探:练功升级还是拿来主义?在我们的报告《变革之下，路在何方—创新药行业深度研究之一》一文中，我们提到中国创新药企的发展路径，总体来说分为:由大型仿制药企业向创新升级的A模式，国外对标企业有:日本的创新药企武田制药、以色列的Teva等，这些企业由仿制药或原料药起家，通过自主研发或者并购的方式，升级转型为创新药企业，再到国际化，最终成为BigPharma，国内的代表企业有恒瑞医药、康弘药业、绿叶制药、复星医药等。生而创新的研发驱动型小型biotech药企的B模式，中国代表企业有百济神州、和黄医药、信达生物等，这部分企业创立即定位于创新药，由于没有利润，故而未上市或者已在美股上市，对标美国的小型生物技术公司JUNO、KITE等。C模式则为通过并购整合初创型生物技术公司或者licensein新药品种切入行业的上市公司，代表企业有亿帆医药、信立泰、海思科、恩华药业等。从另一个角度来看，创新药企的上述3种模式也可以大致分为两种类型:一类是通过投入大量研发费用自主研发新药；第二类是通过并购或者licensein的方式获得重磅创新药，前者比如我国的百济神州、信达生物，后者比如美国的辉瑞、以色列的Teva等。以美国创新药巨头辉瑞(Pfizer)为例，是典型的通过并购获得重磅品种的公司，立普妥成为史上最成功me-best药物。由于在上世纪60年代开始的多元化发展战略，使辉瑞业务分散于制药、日化及其它消费品多个领域，业务的分散让辉瑞错失生物制药的发展机遇，同时也失去了在新药研发领域的领先优势。上世纪80年代末，辉瑞通过业务调整重回医药主业，但与默克、礼来等企业相比，研发能力已经有较大差距，同时，整个行业面临着内外环境的急速变化，研发难度及风险快速提高，因此单纯依靠研发优势已经不足以保证制药企业的持续良性发展，针对此种情况，辉瑞开展了一系列的并购，引入重磅品种，做大企业体量，创造新的利润增长点。辉瑞在降胆固醇药物产品线长期缺乏重磅产品，公司于2000年以900亿美元价格收购Warner-Lambert，获得重磅产品Lipitor(立普妥)，充分发挥自身强大营销优势，立普妥成为史上第一款百亿美元级超级重磅药物，作为第五个上市的他汀类药物，不到三年时间打败上市十年的罗伐他汀，2006年销售额达到峰值129亿美元，立普妥也成为全球最畅销处方药，凭借立普妥辉瑞重新成为美国顶尖药企。这与药物的先天优势有关，更离不开辉瑞强大的专利保护及市场推广能力。由于缺乏新的重磅药物，辉瑞营业收入自2004年达到峰值525亿美元之后，开始出现逐年下滑至2008年的483亿美元。此外，公司重磅产品立普妥专利于2010年3月到期又会导致其销售收入的进一步下滑。2009年，面对原研药进展不顺利、销售下滑困境，公司又以680亿美元价格并购惠氏(Wyeth)，此次收购巩固了辉瑞的龙头创新药企地位，并购使辉瑞取得64个在研药品，其中18个处于III期临床或注册阶段以及2个重磅产品“怡诺思”、“泮托拉唑”，2008年两个产品销售额分别高达39亿美元、27亿美元。同时，依托惠氏的生物制剂平台和实力，辉瑞进一步参与到生物制药领域。反观国内，我们认为中国的创新药研发可以分四步走首先从“仿制”转型为“创新”，即从研制“me-too”做起，如恒瑞医药的艾瑞昔布是“me-too”类药物;第二步是“me-better”：围绕原NCE结构基础上进行二次创新，虽然有结构上仿的特点，但更有创造其自身独特优势的地方，素有“国产易瑞沙”之称的浙江贝达药业的埃克替尼、抗肿瘤作用优于同类药物PTK787(诺华和德国先灵联合研发)的恒瑞医药的阿帕替尼都属于此类药物;第三步是“best-in-class”(BIC)：是“me-better”里更强的一个，例如辉瑞的立普妥;第四步就是“first-in-class”(FIC)药物：即全新化合物，同时靶点也是新的，此类药物研发风险极高，但成功者也是有不少，获得诺贝尔奖的青蒿素就属于此类。从长期来看，全新创新(first-in-class)类创新药物的研发是我国从医药大国转变为医药强国的重要途径。我国创新的层次主要处于以仿制为主到仿创结合的阶段，对国内企业而言，结合当前国内临床需求，在国际新药产品基础上开发药效和安全性相似的药物(me-too)，或更好的新药(me-better)是目前比较切实可行的创新路径，也是国内创新药研发的主流方向。化学药仍是创新药的主要来源，但生物类药物增长迅速。从BigPharma的角度来讲，小分子药物的研发始终是重点，不过对生物药的关注度在不断提高;Biotech公司的大部分精力都在生物药上，包括单抗和各种治疗性蛋白质，从2013年底康弘药业的康柏西普获批上市起，我国生物药新药的IND开始爆发式涌现。自2014年起至今共申报106项生物药I类新药，其中有59款抗体药物、25个重组蛋白、13个融合蛋白，以及一些基因疗法、治疗性疫苗等。针对PD-1/PD-L1靶点累计有18款抗体药物申报，是最热门的靶点，其次是HER-2、VEGF、EGFR靶点。总体来看，国内抗体药物新药研发模式一种是针对热门靶点如PD-1进行跟踪开发Bio-too，另一种是针对重磅靶点如HER2等进行改良式创新寻求Bio-better。与日俱增的一二级市场对新药项目的投资提升对专业化估值的要求无论是对于自主研发新药的企业，还是通过并购或者licensein的方式获得新药品种的企业，合理的新药项目价值评估都是非常重要的。其中许多创新药企没有利润或者负利润，PE估值方法难以沿用，通常是靠内生技术进步驱动，估值通过判断新药潜在市场大小，计算未来销售的NPV数据，估值支撑上市公司市值。对于第二类而言，由于我国药企原始创新能力薄弱，近年来，一些研发效率高的小型药企通过投入资金购买研究成果，完成不同程度的后续开发，成为本土医药企业的主要新药来源。此外，来自于NatureReviewsDrugDiscovery的报告《Trendsinclinicalsuccessrates》指出，合作项目的成功率是远远高于独立项目的。所以，跨国制药巨头均非常注重BD部门，合作开发是风险管控的一种有效方式。随着研发进程的推进，各阶段新药成果估值也有所不同。同时，新药成果交易模式正在从一次性交易向更复杂多样的条款模式转变:在早期，国内药企多采取一次买断和转让的模式获取成果，包括临床前及后续阶段;近年来，药企开始更