60常用糖皮质激素类药物制剂及特点

湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)来源、分类1主要内容生理、药理作用2化学结构、构效关系3制剂特点、用法4湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)肾上腺皮质分泌(天然来源):糖皮质激素（束状带）-可的松、氢化可的松，（对糖代谢作用强）盐皮质激素（球状带）-11-去氧皮质酮、醛固酮（主要影响水盐代谢）性激素（网状带）-雄烯二酮、去氢表雄酮(肾上腺位于双侧肾脏的上方,由外到内分为皮质、髓质)调节：下丘脑－垂体－肾上腺轴(HPA轴)促皮质激素释放激素（CRF），促皮质素（ACTH）一、来源及分类湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)来源－天然(内源性）人工合成（外源性，对天然GS进行结构改造）作用时间－短效、中效、长效剂型－口服、注射(全身用)吸入、外用(局部用)糖皮质激素（Glucocorticoids，GS）分类:湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)内源性可的松Cortisone氢化可的松Hydrocortisone外源性泼尼松Prednisone泼尼松龙Prednisolone甲泼尼龙Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone全身用糖皮质激素常用药物：湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)全身给药口服给药静脉给药肌内给药局部给药吸入给药经口吸入鼻腔喷雾关节内给药眼内局部给药滴眼剂眼部注射滴耳给药皮肤外用给药皮损内注射给药硬膜外给药直肠给药糖皮质激素给药途径：湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)二、糖皮质激素生理、药理作用1.调节物质代谢•糖：加强糖异生，对抗胰岛素作用，减少组织对葡萄糖的利用，使血糖升高•蛋白质:抑制蛋白质合成，促进蛋白质分解•脂肪：四肢脂肪分解加强，面部和躯干脂肪合成增加,“向心性肥胖”。•较弱的盐皮质激素作用:保钠排钾生理作用：（维持生命活动所必需）湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)2.影响各器官系统功能•增强骨骼的造血功能•能促进胃酸和胃蛋白酶原的分泌•提高中枢神经系统的兴奋性等3.在应激反应中起作用严寒、饥饿、创伤、失血、感染等意外刺激时，糖皮质激素大量分泌，以增强机体的耐受能力湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)1.抗炎作用能对抗各种原因如物理化学、生理、免疫、感染等所引起的炎症•早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状•后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症•在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合药理作用：湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)2.免疫抑制作用（对免疫过程的许多环节均有抑制作用）•抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理•促进淋巴细胞的破坏和解体，使血中淋巴细胞迅速减少；能使抗体生成减少湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)3.抗休克超大剂量已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。机制：•扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩•降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环•稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成；•提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)4.其他作用（1）血液与造血系统•能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加，可使血小板增多。•促使中性白细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动•在肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多；而在肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)（2）中枢神经系统能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。（3）消化系统能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)1、物质代谢和水盐代谢紊乱：长期大量应用，出现类肾上腺皮质功能亢进综合征，如浮肿、低血钾、高血压、糖尿、皮肤变薄、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、肌无力和肌萎缩等症状。抑制蛋白质的合成，可延缓创伤病人的伤口愈合。在儿童可因抑制生长激素的分泌而造成负氮平衡，使生长发育受到影响。不良反应：湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)2、诱发或加重感染抑制机体的免疫功能，长期应用常可诱发感染或加重感染，可使体内潜在的感染灶扩散或静止感染灶复燃，特别是原有抵抗力下降者，如肾病综合征、肺结核、再生障碍性贫血病人等3、消化系统并发症能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧消化性溃疡湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)4、心血管系统并发症可导致钠、水潴留和血脂升高，可诱发高血压和动脉粥样硬化5、骨质疏松及椎骨压迫性骨折最严重的合并症，可能与糖皮质激素抑制成骨细胞活性，增加钙磷排泄，抑制肠内钙的吸收以及增加骨细胞对甲状旁腺素的敏感性等因素有关湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)6、神经精神异常可引起行为异常。如欣快、神经过敏、激动、失眠、情感改变或甚至出现明显的精神病症状。可导致自杀倾向、可能诱发癫痫发作。7、白内障和青光眼能诱发白内障，全身或局部给药均可发生。白内障的产生可能与抑制晶状体上皮Na+-K+泵功能，导致晶体纤维积水和蛋白质凝集有关。还能使眼内压升高，诱发青光眼或使青光眼恶化，全身或局部给药均可发生，可能是使眼前房角小梁网结构的胶原束肿胀，阻碍房水流通所致。湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)全身用糖皮质激素类药物体内相互作用参见说明书和药学参考书主要考虑以下相关因素：如不良反应的叠加致溃疡药物：非甾体解热镇痛药致感染药物：免疫抑制剂，疫苗致高血糖药物：噻嗪类利尿药：致精神症状药物：三环类抗抑郁药致水肿药物：蛋白质同化激素酶代谢影响苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝药酶诱导剂可加快皮质激素代谢，故同用时需适当增加剂量其他……湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)三、糖皮质激素的化学结构与构效关系湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)内源性糖皮质激素氢化可的松氢化可的松OOCH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH可的松可的松OOOOHCCOOCHCH22OHOH=CH3CH3可的松C11位羟化糖皮质激素活性皮质激素:甾核，C4-5双键，C3酮基，C20羰基,C21羟基糖－：C11氧或羟基，C17羟基湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)•内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？•其中具有生理活性的是？•其中本身没有生理活性是？•两者之间的关系是什么？•发生代谢转换的部位是？氢化可的松可的松氢化可的松可的松在代谢中相互转化肝脏氢化可的松vs可的松关联与差异湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)药代动力学吸收差异生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，因此同等疗效，用量小于可的松。代谢差异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分急性或严重应激状态下：使用无需代谢的活性成分-氢化可的松，直接发挥作用药效学与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性，因此适用于生理性替代治疗。用于药理作用抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑制作用关联与差异氢化可的松vs可的松湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)人工合成糖皮质激素1929年发现可的松在治疗类风湿关节炎的治疗作用1948年，1951年可的松和氢化可的松用于治疗类风湿关节炎正作用副作用糖皮质激素活活性盐皮质激素活活性抑制类风关所需剂量正常代谢功能扩大内源性糖皮质激素湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)泼尼松（强的松）泼尼松（强的松）OOOOHCCOOCHCH22OHOH=泼尼松龙（强的松龙）泼尼松龙（强的松龙）OOCH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH外源性糖皮质激素糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8C1=C2双键结构甲泼尼龙（甲强龙）甲泼尼龙（甲强龙）OOCH3CH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH双键C1=C2C6甲基取代C11羟基无需肝脏代谢活化OOCH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOHFCH3地塞米松or倍他米松地塞米松or倍他米松双键C1=C2C16甲基C9氟代亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性0糖皮质活性盐皮质活性亲脂性增加糖皮质活性↗5盐皮质活性↘0.5湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用没有增强略有下降生物半衰期抗炎作用血浆半衰期延长代谢降低化学结构变化水钠潴留蛋白结合降低游离增加抗炎作用增强作用时间延长C1,2位不饱和双键环A几何形态改变泼尼松龙泼尼松抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)•其中具有生理活性的是？•其中没有生理活性，有活性代谢物的是？•两者之间的关系？•发生代谢转换的部位是？关联与差异泼尼松龙（强的松龙）泼尼松（强的松）在代谢中相互转化肝脏泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松)•药代动力学：–代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性成分泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能有效代谢成为活性产物。•药效学：–作用完全相同，可等剂量交换使用湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用更大幅度继续下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性更好代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积更大抗炎作用增加作用时间延长C6位-甲基取代C1,2位不饱和双键甲泼尼龙（甲强龙）脂溶性增加生物半衰期延长蛋白结合降低游离增加湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用明显下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性加强代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积变大抗炎作用增强作用时间延长C9位-氟代基团C16位-甲基取代C1,2位双键地塞米松脂溶性增加抗炎活性增加受体亲和力增加蛋白结合降低游离增加生物半衰期延长湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)药物名称抗炎强度水钠潴留强度等效剂量(mg)短效糖皮质激素(t1/212h)可的松0.80.825氢化可的松1120中效糖皮质激素(t1/2=12-36h)泼尼松40.85泼尼松龙40.85甲泼尼龙50.54长效糖皮质激素(t1/236h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮质激素糖盐代谢作用强度湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)激素名称血浆半衰期(h)生物半衰期(h)HPA轴抑制时间(天)短效可的松0.58-121.25-1.50氢化可的松1.68-121.25-1.50中效泼尼松2.6-318-361.25-1.50泼尼松龙2-418-361.25-1.50甲泼尼龙2-318-361.25-1.50长效地塞米松3-636-542.75倍他米松3-636-543.25糖皮质激素半衰期(血浆和生物)上表为单次口服10倍生理剂量测定，单次肌注后抑制时间更长湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014)糖皮质激素激素结合蛋白（％）白蛋白（％）可的松90（激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合）氢化可的松90（激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合）泼尼松70泼尼松龙70-90（与激素结合蛋白结合力强