血小板的病理生理

血小板的病理生理概述主要生理功能血小板是血液中最小的血细胞，平均直径2～3m，体积为8m3，呈两面微凸的圆盘状①参与止血②促进凝血③参与机体的炎症与免疫反应血小板及其主要生理功能①血栓栓塞性疾病②出血性疾病③动脉粥样硬化④恶性肿瘤血小板相关疾病与病理过程第1节血小板的结构、转换和主要的生化、生理特性2．血小板的溶胶凝胶在膜内侧有三种丝状结构（微管、微丝和膜下细丝），能维持静息血小板的形状，也参与活化时发生变形、伸展、收缩和颗粒内容物的释放1．血小板的表面结构表面光滑，膜上有开放管道系统（OCS）的开口、各种糖蛋白和血小板第3因子（PF3）血小板的基本结构3．血小板的细胞器和内容物颗粒、致密颗粒（颗粒）和溶酶体（颗粒）等。不同颗粒有种类和作用不同的各种内容物4．血小板的特殊膜系统指血小板特有的OCS和致密管道系统（DTS）。OCS大大增加血小板与血浆接触的表面积，也是颗粒内容物排出的通道DTS分散在细胞质中，有过氧化物酶的活性，也是PG合成酶的所在部位和细胞内的Ca2＋储存池血小板的基本结构1．血小板的生成血小板来源于巨核细胞。巨核细胞生成是一个复杂的细胞和生化过程：造血多能干细胞→巨核细胞系前体细胞→分化、增殖，产生巨核细胞→巨核细胞的成熟→胞质与核脱离，发生分割，释放血小板（骨髓与肺脏）2．血小板生成的调控巨核细胞增殖、分化和成熟的调控包括：①受骨髓巨核细胞和血液血小板数量与机体的需求影响；②受不同巨核细胞生成调节因子水平的影响。生成调节因子有正调节因子（如MK-CSF）和负调节因子（如PF4和-TG）两类因子血小板的生成与破坏：血小板的生成与调控正常成人循环血小板数为（100～300）×109/L，平均寿命7～14天。在血小板进入血液的头两天其功能最佳。老化血小板易在脾脏、肝脏和肺内被破坏、吞噬。活化、聚集的血小板在释放全部内容物后可自行解体。血小板的分布与破坏与血小板功能密切有关的是各种膜糖蛋白和血小板的脂质代谢产物血小板的生化特点血小板的膜糖蛋白名称结构主要功能GPⅠb-Ⅸ复合物由GPⅠb和GPⅨ以1:1形成复合物GPⅠb近氨基末端有vWF和凝血酶的结合部位参与血小板的黏附凝血酶的高亲和性受体维持血小板结构及细胞形态血小板的膜糖蛋白名称结构主要功能整合素家族GPⅡb-Ⅲa（Fg的受体）GPⅠa-Ⅱa（胶原的受体）GPⅠc-Ⅱa（FN与LN的受体）Ⅴ3（VN的受体）由和亚基以非共价结合形成二聚体以GPⅡb-Ⅲa比较特别，血小板活化后具有活性：以GPⅡb-Ⅲa－Fg－GPⅢa-Ⅱb的形式使两个血小板之间发生聚集作为受体，与细胞外间质黏附蛋白和血浆黏附蛋白（胶原、LN、FN、VN、vWF和Fg等）相互作用Fg－GPⅢa-Ⅱb的结合可促进血小板活化血小板的膜糖蛋白名称结构主要功能其他血小板膜糖蛋白PDECAM-1GPⅣ（TSP的受体）GPⅤ（功能不清）存在于血细胞和VEC，属于免疫球蛋白基因超家族成员的黏附分子PDECAM-1参与与其他细胞的黏附过程GPⅣ介导TSP参与血小板的聚集；与胶原结合可抑制胶原诱导的血小板的聚集血小板的膜糖蛋白名称结构主要功能颗粒膜糖蛋白GMP-140（即P-选择素）是糖基化程度很高的糖蛋白，静息血小板只存在于颗粒膜上血小板活化时，表达于质膜上可作为检测循环中血小板活化程度的特异指标介导活化血小板与PMN、单核细胞的结合，参与炎症反应和血栓形成促进活化血小板被吞噬细胞清除血小板的脂质代谢细胞膜磷脂花生四烯酸二酰甘油（DAG）DAG脂酶磷脂酶C磷脂酶A2※5-脂加氧酶环加氧酶PGG2图1花生四烯酸的代谢途径注；反应主要存在于：＊血小板、＊＊血管内皮细胞和※白细胞PGH2＊TXA2TXB2＊＊PGI26-酮-PGF1＊血栓素合成酶＊＊前列环素合成酶5-HPETE5-HETELTA4LTB4LTC4LTD4LTE4PGE2PGD2PGF2环氧化物水解酶LTA4合成酶异构酶细胞色素P450表氧花生三烯酸HETEsW/W-1羟花生三烯酸丙二醛前列腺素代谢的主要产物及作用名称主要功能PG类物质PGE2PGI2PGE1TXA2通过对血小板和血管壁的作用调节止血和血栓形成，也参与炎症反应①血小板功能：激活剂（PGG2、PGH2、TXA2、PGE2）；抑制剂（PGE1、6-O-PGE1、PGI2）②血管舒缩活性：TXA2（缩血管）；PGI2、PGE2（扩血管）③抑制炎症细胞释放炎症介质（PGE2）④其他：PGI2和PGE2（支气管扩张），TXA2（支气管收缩）；脑内生成的PGE2可引起PG依赖性发热前列腺素代谢的主要产物及作用名称主要功能白细胞三烯LTB4LTC4LTD4LTE4血小板经脂加氧酶可产生12-HP-ETE和12-HETE分子中有三个共轭双键，故名①LTB4是一种重要的促炎介质②LTC4、LTD4和LTE4是过敏慢反应物质（SRS-A），具有强烈收缩支气管平滑肌、引起微血管通透性增高等作用③5-HPETE和5-HETE是强烈的白细胞激活剂和化学趋化剂PAF是细胞膜上一种磷脂酰胆碱类似物在PLA2和乙酰转移酶作用下生成的，结构为1-O-烷基-2-乙酰基-Sn甘油-3-磷脂酰胆碱，因能激活血小板使释放组胺而命名。PAF的主要作用①是血小板较强的诱聚剂②是各种炎症细胞的极强的激动剂③具有很强的增高微血管通透性的作用④可引起平滑肌收缩、强烈的支气管痉挛和肺动脉高压⑤使心收缩力降低、冠脉流量减少，引起心律紊乱与低血压反应血小板活化因子血小板的生理特性是与血小板的止血功能相联系的，即血小板活化过程中可发生变形、黏附、聚集、释放和收缩1．黏附血小板与非血小板表面的连接称为血小板黏附，如在体外血液与玻璃接触，或体内当VEC损伤时，血小板可黏着在玻璃表面或暴露的内皮下组织。血小板黏附时其细胞形态可发生明显改变。血小板黏附是一个包括接触黏附、变形和伸展黏附的全过程血小板的生理特性2．聚集•血小板之间的相互黏着连接称为血小板聚集。聚集时可伴有不同程度的血小板释放。•用ADP作诱聚剂，低浓度（0.5m/L）引起可逆性聚集；中等浓度（1.0～2.0m/L）引起双相聚集，在第二相聚集的血小板不再能解聚，成为不可逆性聚集；高浓度（＞5.0m/L）时只出现一个快速的单相聚集波3．释放•活化血小板释放其颗粒内容物到细胞外的过程称为血小板的释放反应。根据诱聚剂强度或剂量，可依次引起致密颗粒和颗粒或溶酶体内容物的释放。由释放的物质可引起相应的生物学效应•释放反应机制为：①依赖TXA2的途径；②PLC活化途径第2节血小板的生理功能一、维持血管壁的完整性二、参与生理性止血及凝血过程三、参与炎症与免疫反应血小板的主要生理功能一、维持血管壁的完整性1.填充VEC间的空隙，维持血管内皮的完整性2.释放PDGF，有利于损伤血管壁的修复·1血小板的主要生理功能1．血小板在受损血管局部黏附和聚集，形成血小板栓子堵塞伤口（初期止血）2．活化的血小板具有一定的促凝活性，促进凝血系统活化和形成坚固的止血栓（二期止血）二、血小板的止血功能（一）血小板的初期止血功能1．血小板的黏附反应当血管内皮发生损伤时血小板可粘附在内皮下组织，并相继出现粘附延伸血小板先发生接触黏附，即膜上GPⅠb-Ⅸ与vWF及内皮下组分胶原、微纤维间识别并发生连结，从而引起血小板活化、发生变形并暴露膜GPⅡb-Ⅲa的受体部位，使与vWF、FN等黏附蛋白作用，导致血小板伸展黏附GPⅠa-Ⅱa（胶原的受体）、GPⅠc-Ⅱa（FN的受体）、TSP及其受体也可能参与血小板的黏附过程二、血小板的止血功能（一）血小板的初期止血功能2．血小板的聚集反应血小板聚集需要一定刺激物的作用和引起血小板激活，并由Ca2＋参与，经血小板膜表面受体（GPⅡb-Ⅲa、GPⅣ）与相应黏附分子（Fg、TSP、vWF、FN）识别、结合架桥使发生血小板与血小板间的连接二、血小板的止血功能（一）血小板的初期止血功能2．血小板的聚集反应第一相聚集依赖于GPⅡb-Ⅲa与Fg的相互作用第二相聚集的机制除GPⅡb-Ⅲa外，还有TSP－Ca2＋－GPⅣ复合物的形成，加固血小板间的聚集；GMP-140也可能与血小板聚集有关（一）血小板的初期止血功能3．血小板的释放反应致密颗粒释放ADP、ATP、5-HT和焦磷酸等颗粒内容物：Fg、FⅤ、vWF抗原、TG、PF4、TSP、神经肽Y（NPY）、FN、PDGF等通过释放的各种因子的作用，广泛地影响血小板包括黏附、聚集在内的各种功能二、血小板的止血功能（二）血小板的二期止血功能1．释放内源性凝血因子：血小板Fg、FⅤ、FⅧ/vWF抗原、FⅪ和FⅩⅢ，参与凝血反应2．血小板膜表面磷脂的促凝活性：血小板受胶原或凝血酶刺激时，膜内磷脂成分（PS、PI、PE）转移到膜表面，显示PF3活性，形成FⅧ及FⅤ结合的位点，大大增高FⅩa和凝血酶生成效率二、血小板的止血功能（二）血小板的二期止血功能3．血小板其他促凝活性和止血功能①胶原诱导能使膜结合的FⅪ激活②PF4具有肝素中和活性，保护活化凝血因子的活性免受肝素/ATⅢ的抑制③PLA2激活，使大量释放AA，经PG代谢，生成PGG2、PGH2和TXA2，促进血小板聚集和血管收缩，加强止血作用④活化血小板Ca2＋i增高、骨架重组和收缩蛋白收缩，使凝血团块得到进一步加固1．血小板参与炎症反应三、血小板参与炎症与免疫反应血小板产生的炎性介质和细胞因子及其作用名称主要作用PGE2局部血管扩张、水肿和疼痛12-HPETE促进白细胞产生LTB4，是作用极是强趋化因子和激活剂PAF促进单核/巨噬细胞和PMN的趋化、吞噬和氧化功能PF4PMN的强趋化因子1．血小板参与炎症反应三、血小板参与炎症与免疫反应血小板产生的炎性介质和细胞因子及其作用名称主要作用IL-1促进粒细胞趋化、脱颗粒和氧自由基产生；诱导VEC表达ICAM-1PDGF促进细胞增殖；有强的趋化作用和促进炎症细胞活化与吞噬功能TGF-对单核细胞和成纤维细胞有趋化性和促有丝分裂活性，调节细胞外基质形成，参与组织的损伤修复2．血小板参与免疫反应三、血小板参与炎症与免疫反应血小板参与免疫和变态反应的依据①释放的炎性介质对白细胞和（或）肥大细胞有趋化性和激动性②利用白细胞产生LTA4生成LTC4和LTD4，参与支气管哮喘及其他一些变态反应性疾病的发病③可溶性免疫复合物和多聚化的IgG与血小板膜上Fc受体作用可引起聚集和释放④血小板表面存在IgE受体。IgE依赖性血小板能产生细胞毒介质（氧自由基）三、血小板参与炎症与免疫反应血小板的同种抗原和自身抗原名称意义同种抗原是一组用输血或妊娠等引起的同种正常个体间的免疫反应产生的抗体所鉴别的血小板抗原，被称为人类血小板抗原（HPA）自身抗原是用特发性血小板减少性紫癜（ITP）患者的抗血小板抗体所鉴别的血小板抗原，最常见出现在GPⅡb-Ⅲa，其他见于GPⅠb、GPⅤ和GMP-140等3．抗血小板抗体第3节血小板与疾病血小板与血栓形成动脉和微小血管血栓形成时，血小板栓子是重要成分，而血管内皮损伤是血栓形成最主要的原因⑴原发性血小板异常：原发性血小板增多症⑵继发性血小板活化：①在特殊流场下易引起血小板活化；②各种外源性或内源性激活因素的刺激，使血小板激活程度增强血小板与血栓形成•血小板参与血栓形成的机制•当引起继发性血小板活化后，血小板通过下述机制参与血栓形成：•①黏附、聚集和释放反应，促进凝血•②引起血管收缩•③刺激白细胞•④损伤VEC•⑤使血管通透性增高血小板与出血性疾病血小板异常可引起机体止、凝血功能障碍，导致或加剧出血性疾病的发生、发展。血小板异常引起出血多见于血小板数明显降低和/或血小板结构、功能障碍。在先天性和获得性两类病因中，以获得性异常引起的止、凝血障碍较为多见血小板与出血性疾病血小板数量异常⑴血小板增多：特发性血小板增多症时血小板存在功能缺陷，可有自发性出血⑵血小板减少：不同原因引起血小板生成减少（骨髓造血功能损伤或抑制）、血小板破坏过多（ITP或TTP）或血小板分布异常（脾功能亢进），使循环血小板数明显降低血小板减少时毛