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第一篇I期的含义和目的I期的含义�Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据。I期的内容和目的内容:根据我国药品临床试验指导原则,Ⅰ期临床试验包括:人体耐受性试验单剂量递增耐受性试验多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定)人体药物代谢动力学试验3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究推荐临床剂量的多次给药药代动力学目的单次耐受:观察单次日用剂量的安全范围多次耐受:观察安全单次日用剂量下,连续用药的安全性单次药代:观察在安全范围内的剂量是否成线性关系,是否具有性别差异,排泄途径,估算药代动力学特征多次药代:观察是否具有累积性第二篇I期研究研究程序(以创新药为例)�单剂量递增耐受性试验�3个不同剂量单次给药的药代动力学研究(血药浓度+尿药浓度+特殊)�多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究单次耐受方案设计�人群:一般在健康志愿者(年龄18-45岁,男女各半)或某类患者中进行;具有显著潜在毒性的药物或耐受性在健康人与患者之间差异较大的药物通常选择患者作为研究对象。�方式:Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的,也可以为了提高观察有效性,采用随机和盲法。健康成人志愿者临床起始剂量的选择�有同样药临床耐受性试验参考(国外文有同样药临床耐受性试验参考(国外文有同样药临床耐受性试验参考(国外文有同样药临床耐受性试验参考(国外文献),取其起始量献),取其起始量献),取其起始量献),取其起始量1/21/21/21/2作为起始剂量作为起始剂量作为起始剂量作为起始剂量�有同类药临床耐受性试验参考,取其起始量有同类药临床耐受性试验参考,取其起始量有同类药临床耐受性试验参考,取其起始量有同类药临床耐受性试验参考,取其起始量1/41/41/41/4作为起始剂量作为起始剂量作为起始剂量作为起始剂量�同类药临床有效量的同类药临床有效量的同类药临床有效量的同类药临床有效量的1/101/101/101/10�无参考时,根据临床前动物试验结果,推算无参考时,根据临床前动物试验结果,推算无参考时,根据临床前动物试验结果,推算无参考时,根据临床前动物试验结果,推算起始量起始量起始量起始量根据动物数据计算起始剂量1、改良的BlachWell法:两种动物急性毒性试验LD50的1/600及两种动物长期毒性中出现毒性剂量的1/60。(最常用)2、Dollery法:最敏感动物的最效有效剂量的1/50-1/100,或同类药物临床治疗剂量的1/10。3、改良的Fibonacci法:以小鼠急性毒性LD50的1/100,或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30。�例:银杏内酯B注射液的急性毒性试验中,大鼠静脉注射LD50为143.853mg/kg;初试剂量确定:根据改良Blachwell法计算,取大鼠LD50的1/600换算,初始剂量为14.3853mg,考虑临床用药剂量,初始剂量定为10mg生药,相当于注射液(20mg/1ml)0.5ml/日/人。单剂量递增试验的最高剂量�同一药、同类药,或结构相近的药物的单次同一药、同类药,或结构相近的药物的单次同一药、同类药,或结构相近的药物的单次同一药、同类药,或结构相近的药物的单次最大剂量最大剂量最大剂量最大剂量�动物长期毒性试验中引起中毒症状,或脏器动物长期毒性试验中引起中毒症状,或脏器动物长期毒性试验中引起中毒症状,或脏器动物长期毒性试验中引起中毒症状,或脏器出现可逆性变化的剂量的出现可逆性变化的剂量的出现可逆性变化的剂量的出现可逆性变化的剂量的1/101/101/101/10�动物长期毒性试验中最大耐受量的动物长期毒性试验中最大耐受量的动物长期毒性试验中最大耐受量的动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/21/5-1/21/5-1/21/5-1/2�最大剂量范围内应包括预期的有效剂量最大剂量范围内应包括预期的有效剂量最大剂量范围内应包括预期的有效剂量最大剂量范围内应包括预期的有效剂量�注意可操作性注意可操作性注意可操作性注意可操作性�例:银杏内酯B注射液犬长毒试验(iv,90天)最大耐受量为20mg/kg生药。�最大剂量确定:根据犬长毒最大耐受剂量,取其1/5,人用剂量约240mg。根据费氏递增法及初始剂量,考虑临床可操作性,最大剂量为90mg,相当于注射液(20mg/1ml)约4.5ml/日/人。(结合临床推荐的次用剂量和日用剂量,最大耐受剂量一定要设计的比推荐日用剂量大)递增方法�单次给药试验递增方案单次给药试验递增方案单次给药试验递增方案单次给药试验递增方案((((爬坡试验)爬坡试验)爬坡试验)爬坡试验)(1)(1)(1)(1)费氏递增法费氏递增法费氏递增法费氏递增法((((改良改良改良改良FibonacciFibonacciFibonacciFibonacci法法法法):):):):开始递增快开始递增快开始递增快开始递增快,,,,以后按以后按以后按以后按+1/3+1/3+1/3+1/3递增递增递增递增,,,,即即即即+100%,+67%,+50%,+30%+100%,+67%,+50%,+30%+100%,+67%,+50%,+30%+100%,+67%,+50%,+30%∽∽∽∽+35%,+35%,+35%,+35%,……………………以后均按以后均按以后均按以后均按+1/3+1/3+1/3+1/3递增递增递增递增IIII期临床研究的递增方案期临床研究的递增方案期临床研究的递增方案期临床研究的递增方案----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------试验次数试验次数试验次数试验次数123456789101112123456789101112123456789101112123456789101112费氏递增费氏递增费氏递增费氏递增123.356.79121621283850123.356.79121621283850123.356.79121621283850123.356.791216212838501/11/11/11/1递增递增递增递增12481632641281248163264128124816326412812481632641281/21/21/21/2递增递增递增递增11.52.23.457.611172638588711.52.23.457.611172638588711.52.23.457.611172638588711.52.23.457.61117263858871/31/31/31/3递增递增递增递增11.31.82.43.245.67.51013182411.31.82.43.245.67.51013182411.31.82.43.245.67.51013182411.31.82.43.245.67.510131824----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------�(2)(2)(2)(2)定比递增法定比递增法定比递增法定比递增法+1/1+1/1+1/1+1/1危险危险危险危险,+1/3,+1/3,+1/3,+1/3太慢太慢太慢太慢,+1/2,+1/2,+1/2,+1/2也少用也少用也少用也少用连续给药耐受试验�预做预做预做预做2222个剂量组,个剂量组,个剂量组,个剂量组,12-1612-1612-1612-16人,每组人,每组人,每组人,每组6-86-86-86-8人,男女各半人,男女各半人,男女各半人,男女各半�按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行量进行量进行量进行�如试验中出现明显的不良反应,则下降一个剂量进如试验中出现明显的不良反应,则下降一个剂量进如试验中出现明显的不良反应,则下降一个剂量进如试验中出现明显的不良反应,则下降一个剂量进行另一组试验行另一组试验行另一组试验行另一组试验�如试验中未见明显的不良反应,则上升一个剂量进如试验中未见明显的不良反应,则上升一个剂量进如试验中未见明显的不良反应,则上升一个剂量进如试验中未见明显的不良反应,则上升一个剂量进行一组试验行一组试验行一组试验行一组试验�每天单次,体积过大可多次用药每天单次,体积过大可多次用药每天单次,体积过大可多次用药每天单次,体积过大可多次用药�用药时间:健康志愿者用药时间:健康志愿者用药时间:健康志愿者用药时间:健康志愿者5-105-105-105-10天;如为轻型患者受天;如为轻型患者受天;如为轻型患者受天;如为轻型患者受试,可按预期疗程用药。试,可按预期疗程用药。试,可按预期疗程用药。试,可按预期疗程用药。观察指标观察指标观察指标观察指标�人口学特征:性别,年龄,民族,身高,体重,职业人口学特征:性别,年龄,民族,身高,体重,职业人口学特征:性别,年龄,民族,身高,体重,职业人口学特征:性别,年龄,民族,身高,体重,职业�重要生命体征:试验前后不同时间点心率、心律、呼吸、血重要生命体征:试验前后不同时间点心率、心律、呼吸、血重要生命体征:试验前后不同时间点心率、心律、呼吸、血重要生命体征:试验前后不同时间点心率、心律、呼吸、血压、体温,压、体温,压、体温,压、体温,EKGEKGEKGEKG。。。。�实验室检查:观察试验前后三大常规,肝肾功能,实验室检查:观察试验前后三大常规,肝肾功能,实验室检查:观察试验前后三大常规,肝肾功能,实验室检查:观察试验前后三大常规,肝肾功能,出凝血试出凝血试出凝血试出凝血试验(目前很多单位不能做出血试验,只做凝血)验(目前很多单位不能做出血试验,只做凝血)验(目前很多单位不能做出血试验,只做凝血)验(目前很多单位不能做出血试验,只做凝血)�其他检查:观察试验前乙肝全项、胸透、其他检查:观察试验前乙肝全项、胸透、其他检查:观察试验前乙肝全项、胸透、其他检查:观察试验前乙肝全项、胸透、BBBB超(肝、胆、脾、超(肝、胆、脾、超(肝、胆、脾、超(肝、胆、脾、胰)胰)胰)胰)�依从性:按时按量用药,未服其他药物或食物依从性:按时按量用药,未服其他药物或食物依从性:按时按量用药,未服其他药物或食物依从性:按时按量用药,未服其他药物或食物�不良反应:注意心理作用,防止暗示受试者不良反应:注意心理作用,防止暗示受试者不良反应:注意心理作用,防止暗示受试者不良反应:注意心理作用,防止暗示受试者�观察时间:至少用药后观察时间:至少用药后观察时间:至少用药后观察时间:至少用药后24h24h24h24h,有不良反应观察至消失,有不良反应观察至消失,有不良反应观察至消失,有不良反应观察至消失耐受试验QC重点---方案�剂量:是否符合相关要求,是否对II期研究能指导出合理的可行的安全范围(尤其此安全范围应包含治疗剂量)�药物信息是否齐全�入选排除标准是否按照药物特性增加相应的内容�观察指标是否满足要求�凡是在方案中不同地方描述相同要求的文字是否的意思上一致,如入选标准有要求某些指
本文标题:如何对I期资料进行QC
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