性激素与胰岛素抵抗

雄激素与胰岛素抵抗雄激素作用及分类分类雄激素：睾酮（T）及双氢睾酮（DHT）雄激素前体：雄烯二酮、脱氢异雄酮等作用肌肉蛋白合成、性功能与性行为、增加骨密度、增加血红蛋白浓度、提高免疫影响HDL-c性腺分泌模式男性睾丸：LH睾丸间质细胞睾酮靶器官（附睾、前列腺）5α还原酶双氢睾酮与受体结合发挥作用。支持细胞内芳香化酶将睾酮雌二醇，对下丘脑-垂体反馈调节，抑制间质细胞睾酮合成。男性肾上腺：脱氢异雄酮等前体物体内无受体，细胞内分泌作用，在细胞内转化为T、DHT发挥生理作用女性性激素合成途径胆固醇孕烯醇酮δ5δ4脱氢异雄酮雄烯二酮雌酮（E1）雄烯二醇睾酮雌二醇（E2）芳香化酶FSH注：卵胞期δ5途径，黄体期δ5、δ4肾上腺途径胆固醇孕烯醇酮脱氢异雄酮雄烯二酮雌酮雄烯二酮睾酮17βE2注：δ4途径，T、E2微量，前体物量较多，脂肪组织又将雌激素雄烯二酮•绝经妇女卵巢分泌E2、雄烯二酮减少，肾上腺分泌雄烯二酮在脂肪等组织转化E1和E2，此转化作用随年龄增大而减弱。•利维爱：在子宫内膜上转化为δ4异构体，具有雄激素和孕激素活性，局部E2作用减少。•肥胖妇女上述转化作用增强，为正常体重4倍。女性卵巢：LH卵泡膜细胞和间质雄激素（雄烯二酮、T）透过基底膜至卵泡颗粒细胞芳香化酶雌酮雌二醇（E2）FSH控制雄激素向雌激素转化率肾上腺：肾上腺束状带和网状带微量睾酮和雌二醇脂肪和肌肉组织将雌激素雄烯二酮（作用为T10%-20%）性别分泌模式差异•男性：芳香化酶将睾酮雌二醇，雄激素治疗可引起男性乳房女性化•女性：脂肪和肌肉组织将雄烯二酮芳香化雌酮•绝经后妇女雄烯二酮外周孕酮子宫肌E2瘤和乳房胀痛•胰岛素抵抗•机体对一定量的胰岛素生物效应低于预计正常水平的一种现象。性激素脂肪组织胰岛素抵抗（性激素和胰岛素受体）代谢综合症工作定义•１９９９年WHO标准•糖调节受损或糖尿病及或胰岛素抵抗（葡萄糖摄取率四分位数以下）伴以下2个或更多•高甘油三酯≥1.7mmol/L(150mg/dL)或低HDL-c男性9mmol/L,35mg/dL女性1.0mmol/L,39mg/dL•中心性肥胖腰围/臀围男性0.9女性0.85或BMI30Kg/m2•高血压≥140/90mmHg•微量白蛋白尿性激素与肥胖•SHBG、IGFBP游离T腹型肥胖雄烯二酮芳香化使雌酮增多下身肥胖•PCOS肥胖与胰岛素抵抗脂肪组织芳相化酶活性E1下丘脑-垂体失调LHFSH卵胞成熟障碍卵胞间质及卵胞增生卵巢雄激素PCOS多伴肥胖，脂肪组织中芳香化酶将外周组织中雄激素转化为E1、E2量与脂肪组织的总量有关。下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱•正常男性：皮质醇昼夜节律和负反馈调节机制正常，IGF-1高•中心性肥胖男性：睾酮和IGF-1低水平，胰岛素高水平HPA轴紊乱机制环境因素：压力、经济水平、劳动强度遗传因素：糖皮质激素受体基因突变导致降低皮质醇反馈调节敏感性。PHA轴紊乱病理生理•初期：皮质醇水平高，生长激素和性激素正常•中后期：生长激素和性激素受抑制，促使胰岛素抵抗的发展，瘦素抵抗（抑制PHA）基因大脑环境下丘脑神经节肾上腺去甲肾上腺素皮质醇高血压胰岛素抵抗睾丸激素分泌量•睾酮每天分泌量：6000ug•E2：45ug/d，只有6ug由睾丸分泌，39ug由睾酮和雄烯二酮在外周组织经芳香化酶转化•T/E2下降，DHT水平降低，引起睾丸功能下降。男性雄激素与胰岛素•糖尿病患者较同龄非糖尿病者T、IGF-1降低，并与腰围有关•腹型肥胖使其脂肪组织芳香化作用增强，TE2增多，肥胖产生胰岛素抵抗，胰岛素增加雄激素的清除，男性肥胖儿童乳房发育•贾伟平报道：男性肥胖T、FT较正常者有下降趋势，女性有增高趋势女性雄激素与胰岛素•Ivandic报道绝经女性，腹内脂肪堆积，游离T增加，SHBG下降，胰岛素抵抗与SHBG呈负相关，胰岛素功能与游离T呈正相关•多数研究证实胰岛素使卵巢间质合成雄激素•噻唑烷二酮：减少多囊卵巢综合症患者雄激素水平，并成剂量依赖性雄激素与脂代谢•HDL降解•肝脂酶活性增加，VLDL降解增加，LDL增加•加强肝脏脂肪动员之一：十一酸睾酮治疗睾酮水平减低的肥胖中年男子研究随机，安慰剂对照研究，时间为8个月TU160mg/d对象为健康的肥胖（BMI25kg/m2）中年（45岁）男子平均血浆睾酮水平为16nmol/L(9-21nmol/L)身体组成通过CT扫描测量Mårinetal.IntJObesity1992;16:991-997Holmängetal.Prostate1993;23:99-10623十一酸睾酮160mg/d治疗8个月对中年男子身体组成的影响Mårinetal.IntJObesity1992;16:991-997受试者仰卧时，从床表面到腹部最高点的距离为腹部矢径腹部矢径由27.0下降至24.6cm(p0.01)，而安慰剂组没有变化*p0.01versusbaseline24腹部矢径减少2.4cm相当于周长减少7.5cm或腰带缩短3个眼十一酸睾酮160mg/d治疗8个月对中年男子身体组成的影响25Mårinetal.IntJObesity1992;16:991-997-1.40.3-1.7-0.4-1.3-0.10.10.3-0.3-0.2-2.5-1.5-0.50.51.52.5TU(N=11)安慰剂(N=12)Mårinetal.IntJObesity1992;16:991-997***p0.05versusbaseline体重瘦体量总脂肪内脏脂肪皮下脂肪从基线变化(Kg)十一酸睾酮160mg/d治疗8个月对中年男子身体组成的影响26十一酸睾酮160mg/d治疗8个月对中年男子其他参数的影响临床效果:–总的健康状况得到改善（p0.05）–感到精力旺盛(p0.01)心血管安全性方面–葡萄糖负荷后的胰岛素敏感性增高（p0.01）–空腹血糖降低（p0.05）Mårinetal.IntJObesity1992;16:991-997女性腹内脂肪组织作用•芳香化酶将外周循环中雄激素转变为E1、E2，且与脂肪组织总量有关。E1正反馈使LH释放增加，雄激素合成增加，形成恶性循环。•对儿茶酚氨类分解脂肪作用敏感，TG增加，伴胰岛素抵抗。雄激素与冠心病•男性雄激素和女性雄激素与冠心病危险因素有关如胰岛素抵抗、HDL下降、PAI-1和TG增加•短期雄激素治疗症状和心电描记改善，吞噬细胞摄取修饰化脂蛋白加强，刺激细胞内胆固醇向HDL转移雄激素与糖尿病Boyanov在AgingMale杂志上报道一项平行对照试验：48例有阳痿症状2型糖尿病患者，24例睾酮治疗（120mg/d），3月结果：同安慰剂相比T降低体重2.66%、腰臀比降低3.96%、腹部脂肪减少5.65%、HBA1c由10.4%降至8.6%血压、血常规及其他不良事件两组无差异。睾酮与胰岛素代谢II型糖尿病的预测指标(n=1,709,其中1,156在7-10年后再次随访)预测指标糖尿病无糖尿病P值总睾酮(ng/ml)438±26529±50.001游离睾酮(ng/ml)8.3±0.510.0±0.10.004性腺机能低下15.13.30.001年龄55.6±1.253.8±0.30.14高血压48.123.80.001心脏疾病20.49.20.015日常活动量0.24酒精摄入量0.44抑郁18.98.50.02BMI(kg/m2)31.0±0.826.9±0.10.001Reference:Rebecca,etal.DiabetesCare.2000;23:490睾酮与胰岛素代谢睾酮水平与胰岛素代谢的关系低PTT者正常PTT者P值空腹血糖(mmol/L)5.0±0.14.8±0.10.042-h血糖(mmol/L)5.8±0.44.7±0.20.02空腹血胰岛素(pmol/L)68.6(57.1-82.6)40.3(34.8-46.6)0.00012-h血胰岛素(pmol/L)413.8(314.6-544.1)147.1(110.2-196.3)0.0001Reference:Dominique,etal.JCEM1997;82:682PTT:plasmatotaltestosterone睾酮水平低,则血糖和胰岛素水平较高.睾酮与胰岛素代谢睾酮补充治疗可增加胰岛素敏感性治疗前后的差异睾酮补充治疗安慰剂P空腹血糖(mg/dl)430.42空腹血胰岛素(uU/ml)-0.82.70.02空腹血胰岛素/血糖-0.230.430.003HOMA指数-0.090.730.012瘦素-1.20.40.05HOMA:homeostasismodelassessment治疗时间:3个月Reference:Dominique,etal.DiabetesCare.2001;24:2149睾酮与胰岛素代谢II型糖尿病的预测指标(n=1,709,其中1,156在7-10年后再次随访)预测指标糖尿病无糖尿病P值总睾酮(ng/ml)438±26529±50.001游离睾酮(ng/ml)8.3±0.510.0±0.10.004性腺机能低下15.13.30.001年龄55.6±1.253.8±0.30.14高血压48.123.80.001心脏疾病20.49.20.015日常活动量0.24酒精摄入量0.44抑郁18.98.50.02BMI(kg/m2)31.0±0.826.9±0.10.001Reference:Rebecca,etal.DiabetesCare.2000;23:490睾酮与胰岛素代谢BMI随年龄增加脂肪组织(kg)19岁及以下20-2930-3940-4950及以上Reference:Charles,etal.JCEM.2000;85:1026睾酮与胰岛素代谢BMI随年龄增加皮下脂肪组织(cm2)19岁及以下20-2930-3940-4950及以上Reference:Charles,etal.JCEM.2000;85:1026睾酮与胰岛素代谢BMI随年龄增加内脏脂肪组织(cm2)19岁及以下20-2930-3940-4950及以上Reference:Charles,etal.JCEM.2000;85:1026睾酮与胰岛素代谢睾酮水平与脂肪分布存在相关性Reference:Charles,etal.JCEM.2000;85:1026变量BMI身体脂肪%脂肪组织皮质醇-0.09-0.12-0.11雌二醇-0.01-0.04-0.01睾酮-0.44c-0.43c-0.44cSHBG-0.26c-0.13-0.16bap0.005bp0.05cp0.0005睾酮与胰岛素代谢睾酮补充治疗后正常老年男子体重下降(n=108)Reference:Peter,etal.JCEM.1999;84:2647睾酮与胰岛素代谢睾酮补充治疗后正常老年男子脂肪组织减少(n=108)Reference:Peter,etal.JCEM.1999;84:2647睾酮与胰岛素代谢睾酮补充治疗后正常老年男子上肢脂肪组织减少(n=108)Reference:Peter,etal.JCEM.1999;84:2647睾酮与胰岛素代谢睾酮补充治疗后正常老年男子下肢脂肪组织减少(n=108)Reference:Peter,etal.JCEM.1999;84:2647睾酮与胰岛素代谢睾酮补充治疗后正常老年男子躯干脂肪组织减少(n=108)Reference:Peter,etal.JCEM.1999;84:2647睾酮与胰岛素代谢睾酮补充治疗后正常老年男子肌肉组织增加(n=108)Reference:Peter,etal.JCEM.1999;84:2647睾酮与胰岛素代谢睾酮补充治疗后正常老年男子体能增加(n=108)Reference:Peter,etal.JCEM.1999;84:2647脱氢异雄酮改善糖尿病鼠的血管功能增强坐骨神经Na离子-K离子ATP酶活性及肌醇含量雄激素与乳腺癌•一些前瞻性研究表明绝经后腹型肥胖发生乳腺癌的危