第四章--药物动力学与药效动力学的相互关系

第七章药物动力学与药效动力学的相互关系药物动力学和药效动力学是按时间同步进行的两个密切相关的动力学过程。药物动力学研究揭示药物的体内过程，对于了解药物体内作用的特点，设计新药和合理用药都具有重要意义。但是，一个药物的最终价值是药物的药理效应。药效动力学是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，它主要描述药理效应是加何随血药浓度变化的，对药理效应的时间过程进行分析。一般只根据经验观察起效时间、药理作用强度与持续时间，它们与药物动力学参数的关系大多未被定量研究。药物对机体发生作用的基础是药物先与机体中特殊的靶体结合，再影响靶体产生药效，这种能与药物结合并发生效应的靶体也即“广义的受体”。药物的药理效应强度与药物在受体部位的药物浓度有关。药物在受体部位的浓度尽管不等于血药浓度，但在体内药物分布平衡时，二者随药物剂量变化而变化，随时间按比例衰减。药物到达和离开受体部位的速度，影响药物作用的起效时间和作用持续时间。因此，研究药物动力学和药效动力学之间的相互关系，具有很大的临床意义。研究方法上，在确定剂量与效应关系后，可根据药物动力学模型，研究经时过程血药浓度和效应的关系。将药物动力学和药效动力学结合起来，增加作用部位的效应室，组成药物动力学和药效动力学结合模型，简称PK-PD模型。它通过血药-时间-效应三者数据的测定，经模型分析，可拟合出血药浓度及其效应经时过程的曲线，推导出产生效应部位的药物浓度，定量地反映其与效应的关系。PK-PD模型已用于抗心律失常、降压、镇静、肌松、利尿和降糖等药物的药物动力学和药效动力学分析。一、血药浓度和药理效应的关系一般认为，多数药物随着服药剂量的增加，体内血药浓度按比例升高，其药理效应也相应增强。因此当药物治疗未出现预期的临床疗效时，医生通常是加大给药剂量。血药浓度-药理关系往往比较复杂。药理效应的大小不仅与血药浓度有关，而且更与效应部位浓度有直接关系。但血药浓度和疗效之间并不是一个简单的比例关系，随意加大剂量，往往并不能获得预期效果。有时剂量增加，疗效并不增强，甚至会导致血药浓度的飓升，出现意想不到的后果，因此需要研究血药浓度和药理效应之间的关系以及在不同血药浓度情况下，药理效应的各种表现形式。1．血药浓度和药理效应呈线性相关剂量和药效之间的关系可用下图1，2来表示，图1描述了随着血药浓度的增加，药效也逐渐增强，最终达到一个最大值。4-1-1药效与血药浓度曲线4-1-2药效与血药浓度半对数曲线图2描述了用同样的数据，以药效对血药浓度的对数作图，可得到一个S型曲线。许多药物的治疗浓度范围通常落在其药理效应强度达到20%-80%所对应的血药浓度范围内（图2），这时的药理效应强度和血药浓度的对数呈现良好的线性关系．可采用近似直线关系来处理。即：eCmElg（7-1-1）式中E表示药理效应强度，m为直线的斜率．C为血药浓度，e为常数。解lgC得：meEClg（4-1-2）假设用一室模型静脉注射给药来分析，其血药浓度和时间的关系如下：303.2lglg0ktCC（4-1-3）设血药浓度等于时，其对应的药理效应强度为，将（7-1-2）和（7-1-3）式合并得：0C0E303.20ktmeEmeE上式整理得:303.20kmtEE(7-1-4)（7-1-4）式描述了时间与药理效应之间的关系。当血药浓度随着时间呈指数函数衰减时，药理效应则按km的恒定速率衰减，表现出线性动力学的特性。这时可根据血药浓度随时间的变化来推测药理效应的变化规律，许多药物都具有这样的药效动力学性质。如给未麻醉志愿者静脉注射（＋）-筒箭毒碱0.1-0.2mg/kg后，以抬头、手握力、吸气等指标，测定肌肉收缩抑制百分率，这些药理作用都与时间成线性关系，而且它们的斜率都相等（图3）。o:抬头：手握力：吸气量图4-1-3静注筒箭毒碱后正常肌活性抑制与时间的关系2.血药浓度和药理效应呈非线性有些药物的血药浓度和药理效应不能用（7-1-4）式来作近似的描述。必须严密地用整个药效曲线来表示。根据药效-剂量曲线的特点（图4-1-2），药理效应在血药浓度很低时，其强度增加不明显，而当血药浓度达到一定值后，会出现明显的增强，但该显著增强的趋势，随着血药浓度的不断增加又逐渐减小，并趋近于最大值，这就是所谓的S形曲线。许多药物在体内的药效-剂量曲线都符合S形曲线的特点。如何描述S形曲线的特点，进一步揭示药理效应和血药浓度之间的关系，最初由A.V.Hill提出了用如下方程来描述：mmmCECCEE50max.（7-1-5）式中E为血药浓度等于C时所对应的药理效应强度；为药理效应强度的最大值，即当C∞时的E值；E为药理效应强度达最大值的一半时所对应血药浓度。m为一常数，它反映出浓度-效应关系曲线的形态。maxEmC50（7-1-5）式和描述酶反应动力学的Michaelis-Menton方程有点类似，它揭示了药理效应可能受受体数量和活性的限制，也可被药物饱和而存在一个最大值。式中的E和m实际上是药物的特性常数。mC50不同的药物具有其特定的E和m值。E对于估算和确定药物的治疗浓度范围具有指导意义，而m值则能反映出药物在一定浓度范围内，药理效应的变化趋势。m值越大，曲线越陡，表示效应随浓度变化的幅度越大。mC50mC50同样根据（7-1-5）式，其药理效应经时变化规律可用下式来描述：kmtmmkmtmeCECeCEE..0500max（7-1-6）利用（7-1-5）式，可根据血药浓度和药理效应数据，对药动学和药效学关系进行研究。对（7-1-5）式进行变换得：mmECCEEE50max（7-1-7）两边取对数得：mECCmEEE50maxlglglg(7-1-8)根据（7-1-8）式，以对作图可得一直线，该直线的斜率就是m，设直线的截距为b，则。求出了m和，也就确定了浓度－效应关系方程。EEEmaxlgClg)lg(50marcECmmEC50例如，法莫替丁为目前临床治疗胃溃疡的常用药物，该药主要通过抑制胃酸分泌而产生治疗作用。如以胃酸分泌的抑制率为药理效应强度指标，测定静脉注射给药后，不同时间法莫替丁血药浓度以及相应时刻的胃酸分泌抑制率，可研究其药物动力学和药效动力学的关系。研究选择健康志愿者10例．静脉给予法莫替丁20mg，于给药后不同时间分别取静脉血测定血药浓度，同时测定相应时间的胃酸分泌量，根据下式计算胃酸分泌抑制率：%100E)基础值测定值基础值抑制率（式中基础值为给药前测定的胃酸分泌量，测定值为给药后不同时刻测定的胃酸分泌量。测定结果见下表。不同时间法莫西丁血药浓度和药理效应的关系根据（7-1-7）式，将测定结果代入分别计算，以及，结果亦见上表。以对进行线性回归，可得回归方程的斜率=2.224，截距=2．516．r＝0.9565。EEEmaxEEEmaxlgClgEEEmaxlgClg进一步可求出m=2.224，=13.52ug/ml。则当法莫替丁的药理效应强度达到能抑制50％胃酸分泌时，所需要的血药浓度约为13．52ug/ml。)224.28.327lg(50arcECm将求得的m和值代入（7-1-6）式可得法莫替丁血药浓度和药理效应的关系式：mEC50由（7-1-9）式可预测法莫替丁达到一定药效所需要的血药浓度。（7-1-9）224.2224.2224.252.13100CCE如果我们已经通过药物动力学研究，得到法莫替丁的有关药物动力学参数，设消除速率常数为0.24，约为632ug/ml，进一步代入（7-1-6）式可得到法莫替丁药理效应经时变化的关系式：1h0CtteeE5338.06224.25338.08.1069.152.13.1069.1（4-1-10）由（7-1-10）式可预测法莫替丁给药后不同时刻所对应的药理效应强度。3.血药浓度和药理效应呈间接相关有些药物的血药浓度和药理效应不平行，表现出一种间接的关系，这种间接相关主要有以下几种：（1）药理效应部位在外周房室通常一些二房室或三房室模型药物，其药理作用具有上述现象（见下图）。药理效应部位在外周房室的药效曲线即当初始血药浓度很高时，其药理效应并不强，甚至很弱。因为作用部位不在中央室，而在周边室。当血药浓度进一步分布到周边室后，才逐渐产生药理效应，至中央室和周边室血药浓度达平衡时，药理效应达最大，随后药理效应才随着血药浓度的衰减而减少。如心得安、麦角胺等药物即属此类。（2）药理效应部位在不同的房室有些药物的药效是由多种药理作用合并产生的，而作用部位可来自同一房室，也可来自不同的房室。如抗高血压药物盐酸可乐定，在低剂量时，表现出降压效应，而高剂量时又出现升压效应。为解释这种现象，提出了不同效应部位，或不同的房室，具有不同的受体的概念。假设可乐宁总的药理效应E是由升压效应（E1）和降压效应（E2）加和的结果，可用（7-1-11）式来表达：2221111222max21501max1mmmmmmCECCECECCEE（7-1-11）式中，和分别为相应作用部位的最大药效，和分别为各自作用部位的浓度，、、、、均为常数。max1Emax2E1C2C501EC502EC1m2m可乐定血药浓度和血压变化曲线用血压的变化（mmHg）表示药效（E），并对（7-1-11）式中第一项和第二项分别作图，见上图。由图可知，血药浓度在0.5ng/ml以下时，只有降庄效应（E2）；当大于0.5ng/ml时，开始山现升压效应(E1），但总体药效仍表现为血压下降；当血药浓度达到大约10ng/ml时，升压效应和降压效应相等，即E1＋E2＝0,总体药效表现为无效应；而当血药浓度大于10ng/ml时．E1＞E2，总体药效表现为血压升高。根据上图，临床上应用可乐宁时，应控制给药剂量，使血药浓度不要高于5ng／ml，以免产生升压作用。华法林的药效是间接产生的，如按一定剂量口服给药，尽管华法林的血药浓度由高到低发生波动，但其抗凝作用通常要到2天后才达到最大活性。(3)药理效应间接产生这是因为华法林的作用机制是抑制凝血酶原复活物的合成，但不能影响凝血酶原复活物的分解．因此给药后一段时间内，观察不到明显的抗凝活性，直到数天后体内凝血酶原复活物慢慢分解，才逐渐达到最大的抗凝活性。药理效应的起效时间是指血药浓度达到一个能产生药效的阈值所需要的时间，影响该时间的因素很多，除了和药物的体内处置、作用机制有关外，还和制剂中药物的释放速率、给药途径等因素有关。二、血药浓度和半衰期以及药理作用持续时间的关系通常增大剂量可缩短作用部位达到足够浓度所需要的时间，从而缩短起效时间。对于相同的剂量，可应用值来衡量药物作用起效的快慢，越小，意味着达到起效浓度的所需的时间越短，因而起效时间也就越短。50EC50EC药物起效后，其药理效应能维持多久，即作用的持续时间是多少，也是药物治疗时需要考虑的问题。一般认为只要作用部位的血药浓度大于最小有效浓度，药效就始终存在。因此药理作用的持续时间实际上是剂量和作用部位的药物消除速率的函数。根据药物动力学原理和药时曲线方程，我们很容易计算得到药物作用的持续时间。对于单室模型药物．单剂量静脉注射给药后的药时曲线方程为：kteCC0（7-1-12）设血药浓度下降至最小有效浓度（）时，所需的时间即为作用持续时间（），则对于（7-1-12）式有：effCeffteffkteffeCC0将代入（7-1-12）式．可解得作用持续时间（）等于：VDC00efft)ln(ln10VCDKteffeff)ln(ln443.1021VCDtteffeff（7-1-13）式中实际上即为产生药理效应所需的最小药量。由（7-1-13）式可见，k值减小或增加时，可导致作用持续时间成比例增长。即作用持续时间和药物的半衰期成正比。effC21t但是剂量加倍后，药理效应的持续时间并不加倍。如果要使作用持续时间延长一倍，则所需剂