屠鹏飞-基于天然资源的创新药物的发现与研发

基于天然资源的创新药物的发现与研发屠鹏飞北京大学药学院北京大学中医药现代研究中心一、概述1、天然产物在创新药物发现中的作用：目前上市的药物中，直接或间接来源于天然产物的药物占57％•天然药物：紫杉醇、喜树碱、麻黄素、青霉素、红霉素等•以天然产物为先导化合物，通过结构修饰或全合成的化学药物：可待因、度冷丁、多烯紫杉醇、10-羟基喜树碱、各种半合成抗生素、双环醇等•生化药物：2、天然药物的定义•是指来源于天然资源的药物及其制成品，包括来源于植物、动物、微生物和矿物的药物及其制成品。在我国包括中药和天然药物（狭义）。•《药品注册管理办法》对天然药物的定义：是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。3、中药、天然药物创新药物的定义•首次用于药物的天然产物，包括单体化合物和中药、天然药物提取物按照药品注册管理办法：•首次在我国上市的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂（一类新药）•首次在我国上市的中药、天然药物中提取的有效部位及其制剂（五类新药）•中药、天然药物有效成分、有效部位制成的复方制剂（部分六类新药）4、我国中药、天然药物新药研发现状•自1985年实行《药品管理法》以来，至今已有近3000个中药新药获准上市。•以中药复方为主，占近60％；改变剂型占约35％；有效成分、有效部位新药不到5％。•低水平和高水平重复严重，缺少具有独立知识产权的高水平中药新药。•疗效差、剂型落后、质量难以有效控制。•仿制药充斥市场。•大部分未产业化，少数产业化，极少数形成“重磅炸弹”。二、天然创新药物的发现文献古籍、民族、民间、临床名方、天然产物、国外天然药物、老药活性筛选收集样品提取粗提物体外方法体内方法有活性无活性分离结构鉴定活性跟踪有效部位有效成分活性先导化合物结构优化构效关系研究活性化合物新药研发新药研发有效部位新药有效成分新药新药研发新化学药1天然创新药物发现的过程代谢产物体内代谢研究活性筛选活性化合物2、天然活性成分发现新技术•基于高通量活性筛选跟踪的活性成分研究细胞、靶酶水平的高通量筛选亲和色谱技术生物芯片技术中药样品粗提物分离部位单体化合物分子烙印技术基于亲和色谱与分子烙印技术的活性成分快速发现技术靶酶中药提取物亲和色谱柱分子烙印填料中药提取物分子烙印色谱柱MS活性筛选一级色谱二级色谱三级色谱高通量筛选LC-MS、LC-NMR•多维色谱－高通量筛选－快速结构鉴定(LC-MS、LC-NMR)联用技术流份•LC-MS-DS/HPLC/HTS快速分离、结构鉴定、活性筛选技术体系Rhein-8-O-β-D-glucopyranosideLC-MS-DS鉴定色谱峰，确定未知成分制备HPLC分离未知成分HTS筛选活性成分•血清药物化学与血清药理学在中药特别是中药复方活性成分研究中的应用中药提取物动物灌胃给药含药血清活性血清入血成分活性筛选成分分离与结构鉴定单体化合物活性筛选发现活性成分3、基于天然资源的创新药物发现的途径中药以中医药理论为指导创新中药以中药为资源，现代医药理论为指导创新天然药物先导化合物天然产物创新天然药物活性成分研究结构改造与构效关系研究创新化学药4、寻找中药、天然药物活性成分的新领域、新途径•高大乔木•海洋生物•低等生物、植物共生菌•鲜活动物的内源性物质•天然产物体内代谢物•天然产物的生物合成与调控5、天然产物结构优化新技术•化学优化•土壤微生物转化•肠内菌转化•动植物反应器转化•化学方法结合生物方法联合转化三、天然创新药物的研发(一)天然创新药物选题的原则1、医疗需要(社会效益)原则•常见病：感冒、肝炎、消化道疾病、呼吸系统疾病等。•现代社会流行病：心脑血管病、癌症、肺病、糖尿病等。•老年病：老年痴呆症、老年糖尿病、骨质疏松病、各种器质性疾病、白内障等。•疑难病：艾滋病、各种免疫性疾病。2、市场需求(经济效益)原则•主治适应症的发病率•上市的药品状况•本产品的特点与优势•预计市场占有率3、立足创新原则•新物质•新药用•知识产权4、可行性原则生产工艺可行性：•有效成分的新药：选择有效成分含量高、主成分明显、易于分离的植物•有效部位的新药：选择有效部位集中，化学成分类别较少的植物•复方有效部位的新药：选择药味较少，方中各味药的有效部位较明确的中药复方质量控制的可行性：•有效部位新药总成分的测定•有效部位新药单体化合物的测定•注射剂指纹图谱检测标准的制定(二)选题的范围•心脑血管病药：冠心病心绞痛、中风、高血压等•抗肿瘤药•肝炎防治药•抗病毒类药：流感病毒、艾滋病毒等•免疫功能调节类药：免疫促进剂、免疫抑制剂•功能紊乱调节药：糖尿病及其继发症、精神抑郁症、性功能障碍、更年期综合症等•妇科用药：痛经、月经不调、宫颈炎、盆腔炎等•延缓衰老药：老年痴呆症、骨质疏松、白内障等•抗风湿病药：风湿、类风湿性关节炎(三)各类新药的研究思路•有效成分新药：与化学药比较，疗效、安全性优势，或有特点•有效部位新药：单味药有效部位、有效部位组合•中成药二次开发：精、新、效、优•制剂技术与平台：(四)天然创新药物研发关键问题探讨1、资料12制备工艺中有效部位筛选的问题•思路一：活性跟踪的有效成分研究•思路二：各类成分的分离与活性筛选•思路三：有效部位与非有效部位的分离及活性筛选•2、资料13中有效部位主要化学成份的研究思路•思路一：有效部位系统的化学成分研究•思路二：对照品对照结合LC-MS分析3、天然药物复方制剂多组份药效、毒理相互影响的试验•处方筛选：以最主要的药效学模型，采用正交试验对处方药味、比例进行筛选，确定处方•多组分药效比较：单一药物、复方进行药效比较试验•多组分毒理比较试验：单一药物、复方进行急毒、长毒比较试验4、有效成分新药的药代动力学试验•阐明代谢产物•物料平衡问题5、有效成分或有效部位纯化技术•色谱技术：大孔吸附树脂、离子交换、聚酰胺、反相硅胶、葡聚糖凝胶、液滴逆流、高速逆流•超临界流体萃取•分子蒸馏•膜分离•结晶四、基于天然资源的创新药物发现与研发实例