The PYTHON trial is a randomised controlled

ThePYTHONtrialisarandomisedcontrolled,parallel-group,superioritymulticentertrial.PatientswillberandomlyallocatedtoreceiveENwithin24hoursthroughanasojejunalcatheterorstartafter72hoursofadmissionwithanoraldietiftoleratedorENthroughanasojejunalcatheterifnecessary.Patientswithaprimaryepisodeofpredictedsevereacutepancreatitisareeligibleforrandomization..TheaimofthestudyistoinvestigatewhethertheclinicaloutcomecanbeimprovedbyaveryearlystartofEN,ascomparedtothecurrentpracticeofanoraldietandENifnecessary,i.e.ataround72hoursafteradmission.分组：Python试验是一项随机对照，平行组，多中心临床试验。患者将被随机分为2组：1.入院24小时内通过鼻空肠管进行肠内营养；2.入院72小时后进行胃肠营养（能耐受者即行经口进食，不能耐受者行通过鼻空肠管进行肠内营养）。经预测的原发性重症急性胰腺炎患者是符合随机化分组要求的。本研究的目的是探讨与入院72小时后开始肠内营养相比，超早期肠内营养能否改善患者的临床疗效。主要终点：死亡或者感染（败血症、肺炎、感染性胰腺坏死；定义见表1）发生于住院期间或者是在分组后6个月以内。Re-admissionwithin10daysafterinitialhospitaldischargeisconsideredpartoftheindexadmission.初次入院后10天内再次入院次要终点：假设急性炎症反应的下调是超早期肠内营养对疗效有益影响的一部分。因此评价这一效果的次要终点包括：1.在分组后的第一周内，每日的APACHE-2评分（见附加文档1；表格S3）,sirs（表现、发生、持续，见附加文档1；表格S4），CRP,白细胞计数2.主要终点的各个要素，是否需要干预及干预手段的多少（经皮或内镜下经胃引流?，外科或腔镜清除坏死组织，其他手术及操作），抗菌药物的使用，住院日，住院死亡率。3.新发的器官衰竭（单个系统或多系统器官衰竭。发生的时间及持续时间），每日的Marshall评分needforanddurationofICUadmissionatanytimeduringfollow-up(fordefinitionsseeAdditionalFile1;TableS1andTableS2).其他次要终点包括：1.增强ct显示胰周和胰腺坏死，入院5-7天后评估ct严重指数。胰周坏死定义为ct下的持续胰周积液至少14天以上，而不包含胰腺实质的坏死。2.视觉模拟评分法每日评价腹痛。3.入院后一周达到目标营养剂量？4.营养相关性并发症：腹泻、吸入性肺炎、需要改肠内营养为肠外营养或是增加肠外营养空肠营养管脱位需要更换？replacement？5.到进食固体食物的天数6.常规组不需要管饲的病人数7.Proportionofcross-overbetweenbothstudyarms两个研究组之间的交叉的部分?8.握力仪测量握力9.EQ5DHESF-36评估生活质量。10.住院期间及出院半年内总的费用（直接的或间接）表1主要终点：感染的定义感染定义感染性胰腺坏死1.在胰腺或者胰周通过长针吸引、通过首次引流或者手术获取的坏死组织的阳性培养结果2.增强ct可见积液“气泡征”败血症阳性的血培养结果。对于非致病菌来说（如凝血酶阴性的葡萄球菌）至少要求2份标本送检阳性?肺炎咳嗽、呼吸困难，影像学有渗出性变化，上升的炎性标记物以及阳性的痰培养结果。在ICU，则必须是阳性的气管导管内获取物的培养研究人群所有初次罹患急性胰腺炎入住20个荷兰胰腺炎研究组参与医院之一的患者将在入院24小时内评估研究人群的资格。我们会在患者入院后第一个24小时内跟踪潜在合格的患者，直到该患者被确认入选研究人群，超过入院后第一个24小时我们将放弃跟踪。如果患者被归为“预测的重症”急性胰腺炎一类，这类患者即我们的研究对象（按APACHE2评分13或=13进行分层）并按1:1的比例随机分组。1.入院24小时内通过鼻空肠管进行肠内营养；2.入院72小时后进行胃肠营养（能耐受者即行经口进食，不能耐受者行通过鼻空肠管进行肠内营养）20（见图1）纳入标准1.急性胰腺炎的诊断：以下3个临床表现必居其2:1.上腹痛2.血清胰脂肪酶或淀粉酶水平超过正常上线3倍以上3.典型的急性胰腺炎的腹部影像学2.达到下列标准的一项或者多项可定义为预测的重症胰腺炎（定义见附加文档1；表S3和S5)-APACHE2评分=8-Imrie评分=3-CRP150mg/L3.年龄超过18周岁4.填写知情同意书排除标准1.急性或慢性胰腺炎病史2.入院超过24小时才被鉴定为合格研究对象3.入院前发病超过4天4.恶性疾病或者ERCP术后导致的急性胰腺炎5.在急腹症中剖腹探查确诊的急性胰腺炎6.入院即开始了人工营养7.妊娠治疗同意书患者确诊并且签署知情同意术后，即开始随机分组A组：超早期EN组通过胃镜或者X线下放置空肠营养管。如果是在内镜下放置，需要用服透来确定营养管的位置。空肠营养管的顶端须到达Treitz韧带以下。空肠营养管置入成功后（表2），EN立即开始但须遵循严格的计量控制：第一个24小时20ml/h,24-48小时45ml/h,48-72小时65ml/h,72小时后：足量，ICU患者25Kcal/kg/day;非ICU患者30Kcal/kg/day21,22B组：常规营养组随机化分组后，患者入院最初72小时内禁食。如果患者在72小时内有进食要求，则给予固体和液体食物（‘随意’）。如果，患者在入院72小时后出现器官衰竭，那么他们将按A组的方法进行EN.如果患者在入院72小时后没有出现器官衰竭，他们则进行经口进食。如果无法耐受，则在次日上午继续尝试。如果仍然无法耐受，则通过空肠营养管EN.常规营养管理在EN进行72小时后对其评估。如果患者无法耐受，EN的方式会相应的调整（增加蛋白质，热卡，膳食纤维等）。在分组的头一个月内对患者进行每周2次体重检查，之后是每周一次。如果患者无法耐受,剂量会减半，并在耐受情况下逐步达到目标剂量。如果经过2次尝试足量的EN无法进行的话，我们将以PN补足目标剂量。当腹痛消失并且脏器衰竭纠正后即可开始经口常规进食。在经口进食能完全耐受的情况，管饲剂量逐步减量。如果再次出现腹痛，则行EN.当出现恶心、呕吐，意识状况恶化（GCS评分14分或者在在非管饲患者须更低的评分?），或者是胃潴留量（GRV)250ml/6h,我们必须检查营养管的位置。（见附加文档1；表S3和S5?ICU患者在入住ICU的情况下,不考虑入院时间，根据重症主治医师的选择对患者进行营养（胃管或者空场管；肠内或肠外）。Thesepatientsareanalyzedaccordingtothetreatmentassigned.这些患者根据治疗的特殊性进行统计分析常规处理所有患者在入院5-7天均进行增强CT扫描。基于培养结果使用静脉内抗菌药物，而不是基于对无证据表明并发感染的坏死性胰腺炎进行预防，使用抗菌药物。对（可疑）感染性坏死的侵入性干预宁可推迟到积液包裹？walled-off？并且通过CT扫描能够界定。抗菌药物的选择有耐于当地的指南以及主治医师的慎重考虑。在可疑胆管炎或者是胆源性胰腺炎合并严重胆汁淤积的情况下，可进行Ercp。随即化分组研究协调员利用互联网随机分组模块集中进行随即化分组。分组根据疾病严重程度(APACHE2评分13或=13）和入住医院进一步分组。Permuted-blockrandomisationwithvaryingblocksizeisusedandblocksizeisconcealedtoalllocalinvestigators.?‘?资料收集和随访在患者出院后第3个月和第6个月进行随访。由当地医生以病案记录的形式收集数据。独立的审计人员将检查所有主要和次要终点和至少10%的病例记录againston-sitesourcedata通过审计发现的差异将由两个研究者协商解决，这两个研究者不知道分组情况也不参与患者的治疗。安全性独立的数据和安全监管委员会会在每25个患者完成6个月的随访之后，进行试验进程的评估和安全性变量的检测。Thisevaluationisbasedonunblindeddata,inthepresenceofthestudycoordinatorasfarasthe‘explanatorypart’ofthemeetingisconcerned。Afterfullexplanationofthedatapresented,thestudycoordinatorisdismissedandtheDSMCdiscussestheconsequencesofthedatapresented.评估基于公开的数据进行，只要关系到解释性的部分，研究协调员必须参与。在充分的解释数据之后，研究协调员会被“驳回”？DSMC也会就这些资料进行讨论。有害事件定义为“在临床试验期间，不管认为与该干预（如早期EN)是否有关系,只要患者出现不良反应”。所有参与的医生将被反复要求通告任何潜在的有害事件。这些有害事件将被列举，并与DSMC进行讨论。DSMC将会就会议的结论与试验筹划委员会进行讨论。结论也将会在机构审查委员会备案。DSMC将评估死亡患者的资料，以寻求死因及可能的试验相关的严重有害事件。机构审查委员采取网络上报的形式将所有不良事件知会有关人类课题研究的中心委员会。伦理学该研究符合荷兰赫尔辛基关于人类项目医学研究声明的要求。乌得勒支大学医学中心的机构审查委员在2008年3月4日审核了协议书。所有当地的伦理学委员会进行了2次审核。知情同意书必须在随机化分组之前以每一位参与患者的口头和书面的形式获取。PYTHON试验在ISRCTN注册，注册号为18170985.在协议书通过审核后，进行的2次修正均获取伦理学会委员的批准。修订遵循荷兰关于（严重）有害事件报告情况的新规定。2次修订的内容是协议书的一部分。所有入选患者排除标准：不满足纳入标准-预测的轻症急性胰腺炎满足排除标准-急性或慢性胰腺炎病史-入院时间大于24小时-入院前发病超过4天-其他排除标准（ercp后胰腺炎）拒绝参加研究图1208例患者参与随即分组104接受超早期肠内营养100例按要求接受治疗4例在分组后超过24小时接受肠内营养?104接受常规肠内营养103例按要求接受治疗1例在分组后72小时内接受肠内营养一例随访失败一例随访失败103例接受统计分析103例接受统计分析