药品注册生产现场检查要求及问题分析--主讲人：刘军田2010.08山东

1药品注册生产现场检查要求及问题分析主讲人：刘军田联系电话：[phone]E-mail:[e-mail]山东省药品审评认证中心2010.82主要内容一、药品注册生产现场检查的依据二、我中心目前负责的药品注册生产现场检查分类三、药品注册生产现场检查的工作程序四、药品注册生产现场检查要点及判定原则五、前期检查工作情况以及发现的问题分析六、总结3药品注册生产现场检查的依据2007年10月1日施行的《药品注册管理办法》第六十一条、六十二条对申报新药生产的规定：申请人应当自收到生产现场检查通知之日起六个月内向国家食品药品监督管理局药品认证中心提出现场检查的申请；认证中心在收到生产现场检查申请后，在30日内组织对样品的批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取1批样品送药检所检验4药品注册生产现场检查的依据第七十七条对仿制药申报的规定：省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场检查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验第一百一十七条对补充申请申报的规定：对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其《药品注册批件》附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验5药品注册生产现场检查的依据2008年5月23日国家食品药品监督管理局发布了《关于印发药品注册现场核查管理规定的通知》，制定了《药品注册现场核查管理规定》以及《药品注册研制现场核查要点及判定原则》、《药品注册生产现场检查要点及判定原则》6我中心目前负责的药品注册生产现场检查分类改变剂型和给药途径的药品注册生产现场检查仿制药注册研制和生产现场检查药品生产技术转让、变更处方、生产工艺、变更生产地址等可能影响产品质量的补充申请研制和生产现场检查其他，如中保品种恢复文号的生产现场检查等7药品注册生产现场检查的工作程序申报资料由省局注册处受理，根据品种的具体情况，需要生产现场检查的，注册处将相关材料转我中心药品审评科注册处转我中心的材料包括：《药品注册申请表》、《受理通知书》、《药品研制情况申报表》、《药品注册生产现场检查申请表》，仿制药注册申请一般还包括封存的申报资料处方工艺部分封存的处方工艺资料一般为注册申报资料的8号资料。此材料由注册处封好，由我中心转交检查组，检查组到申报单位后当场打开★，并根据此处方和工艺进行检查，申报资料的其他部分需要现场提供★主要出于保密的目的8药品注册生产现场检查的工作程序资料审查合格后制定检查方案，组织检查组，通知被检查单位一般根据我中心收到资料的顺序安排检查，亦考虑路途因素通知申报单位具体检查时间，并同时告知所属市局检查组一般由2人以上组成，实行组长负责制。一般从全省具有检查员资格的人员中确定，参与生产现场检查的一般是各市局药品科（处）、省、市药检所等单位的专家9药品注册生产现场检查的工作程序资料审查合格后制定检查方案，组织检查组，通知被检查单位根据申报品种情况，可以组织相关专家参与检查，如医药院校、研究所等单位的专家每个检查组一般要检查2个以上申报单位生产周期较长的，如原料药，应提前与我中心联系，将详细的生产安排告知我中心，我中心根据具体情况确定检查时间。一般采取多次检查的方式，需根据申报品种的情况选择关键工序、关键步骤等的生产时间到现场进行检查10药品注册生产现场检查的工作程序药品注册现场检查开始时，召开首次会议，由检查组长宣布检查内容、要求、检查纪律等首次会议主要内容包括：双方人员介绍、宣读检查纪律、要求，申报单位介绍品种研发情况，并说明申报品种是否有委托研制、是否能做到全检等。首次会议一般不要超过半个小时其他需要向检查组说明的应在首次会上尽快说明被检查单位应主动向检查组说明拟检查品种检查期间的生产安排，征得检查组同意后尽快安排生产11药品注册生产现场检查的工作程序生产现场检查时的注意事项检查组按照《药品注册现场检查要点及判定原则》实施检查，并按要求抽取样品应及时与检查组沟通，确保检查组能看到全部生产过程中需要看到的步骤根据申报品种的生产周期，现场检查时间一般为2－4天，以能检查全面为准样品生产过程应符合GMP的相关要求12药品注册生产现场检查的工作程序生产现场检查时的注意事项检查组在结束检查前需要对样品进行抽样并封存，由申报单位自行送省所检验变更生产场地检查目前要求现场动态生产一批产品即可（如有变化，会提前通知），检查组对该批生产过程进行动态检查，并抽取做验证的连续生产的三批样品；由于现场动态生产的样品不送样，一般要求申报单位对中间体或成品做一项或数项检验，并将检测原始记录随检查材料送交我中心，申报单位在完成全检后，需将动态生产的样品的检验报告（一式两份）送交我中心，我中心在收到自检报告后才允许向省药检所送样13药品注册生产现场检查的工作程序生产现场检查时的注意事项仿制药和变更处方、工艺等需要报国家局批准的现场检查要求现场动态生产三批样品；对于多规格产品，每个规格各需要生产三批，检查组对生产过程进行动态检查并抽样我中心在收到检查组现场检查报告、检查记录等材料后需要对上述材料进行综合审评，若发现存在问题，需将问题核实后才允许送样送样前需首先与我中心或注册处取得联系，确认能够送样后再到我中心和/或注册处办理相关手续14药品注册生产现场检查的工作程序检查组如实记录检查过程中发现的问题，并将检查材料报送我中心根据生产安排情况，检查组需要多次进入生产车间，对关键生产过程进行检查，对生产过程是否符合真实性、是否符合GMP的要求进行检查，如片剂的投料、混合制粒、烘干、整粒、压片、包衣、包装等其他需要检查的还包括：原辅料和成品仓库、质检部门等15药品注册生产现场检查的工作程序完成现场检查后，检查组组长组织对检查结果进行讨论汇总，形成检查结果，撰写检查报告、记录等材料。汇总期间，被检查单位人员应回避检查结束前召开会议，宣读检查结果和发现的问题等若被检查单位对检查结果无异议，检查组全体人员及被检查单位负责人应在检查报告上签名，并加盖被检查单位公章。观察员参加的检查，观察员也要签名16药品注册生产现场检查的工作程序若被检查单位对检查结果有异议，可提出不同意见、作出解释和说明，检查组会对提出的问题进一步核实，并作书面说明，该说明也需要检查组、被检查单位负责人、观察员签字确认检查结束后，除取证资料外，应将被检查单位提供的其他资料退还现场检查形成的材料主要包括：《药品注册研制现场检查报告》、《药品注册生产现场检查报告》、《药品注册生检验抽样记录单》、《药品注册生产现场检查记录表》等由申报单位签封好的药品生产工艺其他证据材料，如委托检验备案、检验原始记录等17药品注册生产现场检查的工作程序被检查单位对现场检查人员、程序、检查结果等有异议时，可在5个工作日内向派出检查组的部门或药品监督管理部门提出申诉。我们会及时核实，若情况属实会及时解决现场检查结束后，检查组应形成综合评定结论，经全体人员签名后按照要求将检查报告及相关资料报送我中心综合评定结论一般不予告知申报单位18药品注册生产现场检查的工作程序我中心收到检查组送交的检查报告等材料后，对其进行技术审评，认为符合要求的，出具审评意见，连同现场检查材料一并转交注册处；存在非真实性问题的，将问题落实后再转材料；存在真实性问题的，出具现场检查存在真实性问题的审评意见，并转注册处我中心归档材料包括：《药品注册申请表》、《受理通知书》、《药品研制情况申报表》、《药品注册生产现场检查申请表》以及现场检查形成的报告、记录等签封的生产工艺由注册处保存注册处办理其他手续19药品注册生产现场检查要点及判定原则★主要针对真实性进行检查，一般不对申报资料的科学性作出评判实地确证生产情况及条件，对生产过程以及原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的，则通过检查发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的，则不通过检查20药品注册生产现场检查要点及判定原则★需要强调指出的是：现场检查是对整个企业的整体运行情况进行检查，不只是仅针对负责药品注册的部门21药品注册生产现场检查要点及判定原则机构和人员企业应建立药品生产和质量管理组织机构，并能够确保各级部门和人员正确履行职责查看企业组织机构图，查看生产质量管理组织机构及功能设置，是否涵盖生产、质量、仓储、设备等方面内容企业分管注册、生产及质量的负责人以及中层干部的基本情况，如职务、职称、学历、所学专业、从事所负责工作的年限等质量管理部门的主要职责是否有明确的规定，主要职责不得委派给其他人生产部门的主要职责是否有明确的规定22药品注册生产现场检查要点及判定原则机构和人员参与样品批量生产的各级人员，包括物料、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力通过实际操作或询问的方式查看上述各级人员是否对新增品种的物料管理、样品生产及质量检验操作的熟练程度，对发现的问题能不能判断并及时处理23药品注册生产现场检查要点及判定原则机构和人员样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录现场检查其实际操作能力检查培训记录，是否有关于申报品种相关的培训内容。如申报品种为原料药，看其是否经过与该原料药生产特定操作的有关知识，包括化学反应的原理、操作要求、安全防护、每步反应的注意事项等，若为无菌原料药，培训内容是否包括无菌方面的特殊要求等应由具有相关资质的人员定期组织培训现场询问前期参加试生产人员，考察其熟悉程度培训内容应归档保存24药品注册生产现场检查要点及判定原则厂房与设施、设备生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等应满足样品批量生产的要求现场查看是否具有新增品种相适应的生产条件，如新增品种为异型片，有0.1g、0.5g两个规格，双铝包装，且各有12片和20片两种包装规格，需要查看其是否具有上述两种规格的异型片冲头、双铝包装机以及包装模具仓储条件应适应新增产品的要求，如新增产品需要阴凉保存，需要看是否具有阴凉库25药品注册生产现场检查要点及判定原则厂房与设施、设备生产批量应与实际生产条件和能力匹配动态生产的批量应与现场生产设备相适应现场生产设备的型号、容量等关键指标要与申报资料中一致，不得使用未经申报的设备生产样品若车间有两条以上不同生产能力的生产线，需在现场检查申请表中说明使用哪一条生产线批量的大小与现场设施、设备相适应即可，无法统一规定最低批量26药品注册生产现场检查要点及判定原则厂房与设施、设备非专有生产线的，应充分评估新增产品与原有产品安全生产方面的风险，并能有效防止交叉污染对新增品种所使用的设备进行清洁验证为适应新产品的生产要求，原有厂房、设施等做了变更的，应按照要求经过必要的验证（IQ/OQ/PQ）27药品注册生产现场检查要点及判定原则原辅料和包装材料有原辅料和包装材料的购入、储存、发放、使用等管理制度并严格执行现场检查时查看上述规章制度，并对其实际执行情况进行检查对关键原辅料、直接接触药品的包装材料进行供应商进行审计，并建立供应商档案物料应建立台账和库存卡，物料存放位置和数量等应与库存卡标明的一致应按照各种物料的储存要求存放，并防止交叉污染28药品注册生产现场检查要点及判定原则原辅料和包装材料批量生产过程中使用的物料必须有合法来源。现场查看所使用的物料的发票、购货合同、药品注册证、进口药品注册证、检验报告等材料批量生产过程中使用的物料必须与注册申报资料中载明的一致。现场查看仓库库存、车间使用的物料是否与申报资料中一致注册期间不建议变更原辅料来源，若需要变更可以在取得文号后按照补充申请申报29药品注册生产现场检查要点及判定原则