注射用Keytruda(pembrolizumab)使用说明书

注射用Keytruda(pembrolizumab)使用说明书批准日期：2014年9月4日；公司：Merck&Co.，Inc.适应证和用途KEYTRUDA是一个人程序性死亡受体-1(PD-1)-阻断抗体适用为不可切除的或转移黑色素瘤和伊匹单抗后疾病进展和，如BRAFV600突变阳性，一个BRAF抑制剂患者的治疗。根据肿瘤反应率和反应的持久性在加速批准下批准这个适应证。尚未确定在生存或疾病相关症状中改善。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的验证和描述。(1)剂量和给药方法⑴每3周给予2mg/kg作为历时30分钟静脉输注。(2.1)⑵静脉输注前重建和稀释。(2.3)剂型和规格为注射：50mg，为重建在一次性使用小瓶中冰冻干燥粉。(3)禁忌证无。(4)警告和注意事项●免疫介导的不良反应：根据反应的严重程度给予皮质激素。(5.1，5.2，5.3，5.4，5.5，5.6)o免疫介导的肺炎：对中度不给，和对严重或危及生命肺炎永远终止。(5.1)o免疫介导的结肠炎：对中度不给或严重,和对严重或危及生命结肠炎永远终止。(5.2)o免疫介导的肝炎：监视肝功能中变化。根据肝酶升高严重程度，不给或终止。(5.3)o免疫介导的垂体炎：对中度不给,对严重不给或终止，和对危及生命垂体炎永远终止。(5.4)o免疫介导的肾炎：监视肾功能变化。对中度不给，和对严重或危及生命肾炎永远终止。(5.5)o免疫介导的甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症:监视甲状腺功能变化。对严重不给和对危及生命甲状腺功能亢进永远终止。(5.6)●胚胎胎儿毒性：KEYTRUDA可能致胎儿危害。劝告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险。(5.8)不良反应最常见不良反应(报告在≥20%患者)包括疲劳，咳嗽，恶心，瘙痒，皮疹，食欲减低,便秘，关节痛，和腹泻。(6.1)报告怀疑不良反应，联系MerckSharp&DohmeCorp.，Merck&Co.，公司子公司电话1-877-888-4231或FDA电话1-800-FDA-1088或特殊人群中使用哺乳母亲：终止哺乳或终止KEYTRUDA。(8.3)完整处方资料1适应证和用途KEYTRUDA®(pembrolizumab)适用为有不可切除的或转移黑色素瘤和伊匹单抗后疾病进展和，如BRAFV600突变阳性，一个BRAF抑制剂患者的治疗[见临床研究(14)]。在加速批准下根据肿瘤反应率和反应的持久性批准这个适应证。尚未确定An在生存或疾病相关症状改善。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益验证和描述。2剂量和给药方法2.1推荐给药KEYTRUDA的推荐剂量是2mg/kg给药作为历时30分钟静脉输注每3周给予直至疾病进展或不可接受毒性。2.2剂量调整对以下任何不给KEYTRUDA：●2级肺炎[见警告和注意事项(5.1)]●2或3级结肠炎[见警告和注意事项(5.2)]●症状性垂体炎[见警告和注意事项(5.4)]●2级肾炎[见警告和注意事项(5.5)]●3级甲状腺功能亢进[见警告和注意事项(5.6)]●谷草转氨酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)大于3和直至5倍正常上限(ULN)或总胆红素大于1.5和直至ULN3倍。●任何其他严重或3级治疗-相关不良事件[见警告和注意事项(5.7)]在患者其不良反应恢复至0-1级恢复KEYTRUDA.对以下任何永远终止KEYTRUDA：●任何危及生命不良事件●3或4级肺炎[见警告和注意事项(5.1)]●3或4级肾炎[见警告和注意事项(5.5)]●AST或ALT大于5倍ULN或总胆红素大于3倍ULNo对有肝转移患者开始治疗有2级AST或ALT，如AST或ALT增加相对于基线大于或等于50%和持续共至少1周●3或4级输注-相关反应●12周内不能减低皮质激素剂量至10mg或低于泼尼松[prednisone]或等价物每天●持续2或3级不良反应KEYTRUDA末次剂量后12周内不恢复至0-1级●任何严重或3级治疗-相关不良事件再发生[见警告和注意事项(5.7)]2.3制备和给药制备●通过沿着小瓶壁注射注射水添加2.3mL注射用无菌水，USP和不直接在冻干粉上(造成浓度25mg/mL)。●为清除泡沫缓慢地旋转小瓶。允许至5分钟。不要摇动小瓶。●给药前肉眼观察重建溶液是否有颗粒物质和变色。重建KEYTRUDA是一个透明至略微不透明，无色至略黄色溶液。如观察到外来颗粒物质不是透明至白色蛋白状颗粒，遗弃重建小瓶。●从KEYTRUDA小瓶抽吸需要的容积和转移至一个含0.9%注射用氯化钠，USP静脉(IV)袋。通过轻轻倒置混合稀释溶液。最终稀释溶液浓度应在1mg/mL至10mg/mL间。●遗弃在小瓶中任何未使用部分。重建和稀释溶液的贮存产品不含防腐剂。重建和稀释的KEYTRUDA溶液贮存在以下任一：●在室温不超过从重建时间4个小时。这包括室温贮存重建小瓶，IV袋中输注溶液的贮存，和输注时间。●在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)共从重建时间不超过24小时。如冰箱，允许给药前稀释好溶液至室温。不要冻结。给药●通过一个输注线历时30分钟静脉给予含无菌，无-热原，低-蛋白结合0.2µm至5µm在-线或附加的过滤器的输注溶液。●不要通过相同输注线共-给予其他药物。3剂型和规格注射用:为重建50mg冻干粉在一次性使用小瓶中。4禁忌证无。5警告和注意事项5.1免疫介导肺炎在试验1中接受KEYTRUDA411例黑色素瘤患者12例(2.9%)发生肺炎包括2或3级病例分别在8(1.9%)和1(0.2%)患者。肺炎发生的中位时间为5个月(范围0.3周-9.9月)。中位时间为4.9个月(范围1周-14.4月)。5/8患者有2级和1例患者有3级肺炎需要用高剂量全身皮质激素(大于或等于于40mg泼尼松或等价物每天)初始治疗接着皮质激素剂量逐渐减小。高剂量皮质激素治疗中位初始剂量是63.4mg/day的泼尼松或等价物用中位治疗时间3天(范围1-34)接着皮质激素剂量逐渐减小。在3例(0.7%)患者肺炎导致终止KEYTRUDA。7/9例有2-3级肺炎患者肺炎完全解决。监视患者肺炎的体征和症状。有怀疑肺炎患者用放射影像评价和对2级或更大肺炎给予皮质激素，对(中度2级)肺炎不给KEYTRUDA，和对严重(3级)或危及生命(4级)肺炎永远地终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。5.2免疫介导结肠炎在试验1中接受KEYTRUDA患者411例4例(1%)发生结肠炎(包括显微镜结肠炎)，包括2或3级病例分别在1(0.2%)和2(0.5%)患者。至结肠炎发作中位时间为6.5个月(范围2.3-9.8)。中位时间为2.6个月(范围0.6周-3.6个月)。所有三例患者有2或3级结肠炎被用高剂量皮质激素治疗(大于或等于40mg泼尼松或等价物每天)用中位初始剂量70mg/day的泼尼松或等价物；初始治疗的中位时间是7天(范围4-41)，接着皮质激素剂量逐渐减小。一例患者(0.2%)由于结肠炎需要永远终止KEYTRUDA。所有四例有结肠炎患者经历事件完全解决。监视患者r结肠炎的体征和症状。对2级或更大结肠炎给予皮质激素。对中度(2级)或严重(3级)结肠炎不给KEYTRUDA，而对危及生命(4级)结肠炎永远地终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。5.3免疫介导的肝炎在试验1中接受KEYTRUDA的411例2例(0.5%)患者发生肝炎(包括自身免疫肝炎)，包括在1(0.2%)患者4级病例。对4级肝炎病例的至发作时间为22天持续1.1个月。有4级肝炎患者永远终止。KEYTRUDA和用高-剂量(大于或等于40mg泼尼松或等价物每天)全身皮质激素治疗接着用皮质激素逐渐减小。有肝炎患者都经历事件完全解决。监视患者肝功能变化。对2级或更大肝炎给予皮质激素和，根据肝酶升高严重程度，不给或终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。5.4免疫介导的垂体炎在试验1接受KEYTRUDA患者中411例患者发生2例(0.5%)垂体炎，由1例2级和1例4级病例组成(各0.2%)。对有4级垂体炎患者至发作时间为1.7个月和对有2级垂体炎患者为1.3个月。两者患者均用高剂量皮质激素治疗(大于或等于于40mg泼尼松或等价物每天)接着皮质激素逐渐减小和在生理取代剂量维持。监视垂体炎的体征和症状。对2级或更大垂体炎给予皮质激素。对中度(2级)垂体炎不给KEYTRUDA，对严重(3级)垂体炎不给或终止KEYTRUDA，而对危及生命(4级)垂体炎永远地终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。5.5肾衰和免疫介导的肾炎3例(0.7%)患者发生肾炎，由1例2级自身免疫肾炎(0.2%)和2例有肾衰间质性肾炎(0.5%)，1例3级和1例4级组成。至首次剂量KEYTRUDA后发作自身免疫肾炎时间为11.6个月(末次剂量后5个月)和持续3.2个月；这个患者没有活检。在2例有3-4级肾衰患者急性间质性肾炎用肾活检确证。所有3例患者用高剂量皮质激素治疗(大于或等于于40mg泼尼松或等价物每天)接着皮质激素剂量逐渐减小，肾功能完全恢复。.监视患者肾功能变化。对2级或更大肾炎给予皮质激素。对中度(2级)肾炎不给KEYTRUDA，而对严重(3级)，或危及生命(4级)肾炎永远地终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。5.6免疫介导的甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症在试验1中接受KEYTRUDA411例患者5(1.2%)发生甲状腺功能亢进，包括2或3级病例分别2(0.5%)和1例(0.2%)患者。至发作中位时间为1.5个月(范围0.5-2.1)。持续中位时间为2.8个月(范围0.9至6.1)。有2级的1/2患者和1例有3级甲状腺功能亢进患者需要用高剂量皮质激素初始治疗(大于或等于于40mg泼尼松或等价物每天)接着皮质激素剂量逐渐减小。1例患者(0.2%)由于甲状腺功能亢进需要永远终止KEYTRUDA。有甲状腺功能亢进所有5例患者经历事件完全解决。在试验1中接受KEYTRUDA411例患者34(8.3%)发生甲状腺功能减退，包括1例3级病例1(0.2%)患者。至甲状腺功能减退发作中位时间为3.5个月(范围0.7周-19个月)。所有除2例有甲状腺功能减退患者用长期甲状腺激素替代治疗。其他2例患者只需要短期甲状腺激素替代治疗。对甲状腺功能减退的处理没有患者接受皮质激素或终止KEYTRUDA。在治疗期间任何时间可能发生甲状腺疾病。监视患者甲状腺功能变化(在治疗开始，治疗期间定期，和当根据临床评价指示)和对甲状腺疾病临床体征和症状。对3级或更大甲状腺功能亢进给予皮质激素，对严重(3级)甲状腺功能亢进不给KEYTRUDA，和对危及生命(4级)甲状腺功能亢进永远地终止KEYTRUDA。孤立的甲状腺功能减退可能无治疗中断和无皮质激素用替代治疗处理[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。5.7其他免疫介导的不良反应可能发生其他临床上重要免疫介导的不良反应。在试验1中KEYTRUDA治疗患者低于1%以下临床上重要，免疫介导的不良反应：剥脱性皮炎，葡萄膜炎，关节炎，肌炎，胰腺炎,溶血性贫血，在有炎性病灶在脑实质中患者产生部分性癫痫发作，和肾上腺功能不足。跨越用KEYTRUDA临床研究中约2000例患者，以下另外临床上显著，免疫介导的不良反应被报道在低于1%患者：肌无力综合征，视神经炎，和横纹肌溶解症。对怀疑免疫介导的不良反应，确保适当评价确证病因学或除外其他原因。根据不良事件的严重程度，不给KEYTRUDA和给予皮质激素。改善至1级或更低时，开始皮质激素剂量逐渐减小和剂量继续减小跨越至少1个月。如不良事件保留在1级或更低重新开始KEYTRUDA。对任何严重或3级免疫介导的不良事件和对任何危及生命免疫介导的不良事件再发生永远地终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。5.8胚胎胎儿毒性根据其作