第13章-粉体学基础

第十三章粉体学基础第一节概述粉体是无数个固体粒子集合体的总称，粒子是粉体运动的最小单元，粉体学（micromeritics）是研究粉体的基本性质及其应用的科学。通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体的范畴。通常将小于100μm的粒子叫“粉”，大于100μm的粒子叫“粒”。在一般情况下，粒径小于100μm时容易产生粒子间的相互作用而流动性较差，粒径大于100μm时粒子的自重大于粒子间相互作用而流动性较好，而且可用肉眼看得到“粒”。组成粉体的单元粒子也可能是单体的结晶，也可能是多个单体粒子聚结在一起的粒子，为了区别单体粒子和聚结粒子，将单体粒子叫一级粒子（primaryparticle），将聚结粒子叫二级粒子（secondparticle）。在粉体的处理过程中由范德华力、静电力等弱结合力的作用而生成的不规则絮凝物（randomfloc）和由粘合剂的强结合力的作用聚集在一起的聚结物（agglomerate）都属于二级粒子。在制药行业中常用的粒子大小范围为从药物原料粉的1μm到片剂的10mm。众所周知，物态有三种，即固体、液体、气体，液体与气体具有流动性，固体没有流动性。但将大块儿固体粉碎成粒子群之后则①具有与液体相类似的流动性；②具有与气体相类似的压缩性；③具有固体的抗变形能力。因此常把“粉体”视为第四种物态来处理。在粉体的处理过程中，即使是一种物质，如果组成粉体的每个粒子的大小及粒度分布以及粒子形状不同、粒子间孔隙中充满的气体及吸附的水分等不同，也会严重影响粒子间的相互作用力，使粉体整体的性质也发生变化，因此很难将粉体的各种性质像气体、液体那样用数学模式来描述或定义。然而粉体技术也能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等诸方面提供重要的理论依据和试验方法，因而日益受到药学工作者的关注。在医药产品中固体制剂约占70%～80%，含有固体药物的剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针、混悬剂等。涉及的单元操作有粉碎、分级、混合、制粒、干燥、压片、包装、输送、贮存等。多数固体制剂根据不同需要进行粒子加工以改善粉体性质来满足产品质量和粉体操作的需求。第二节粉体粒子的性质一、粒子径与粒度分布粒子的大小是决定粉体的其他性质的最基本的性质。球形颗粒的直径、立方形颗粒的边长等规则粒子的特征长度可直接表示粒子的大小。但通常处理的粉体中，多数情况是组成粉体的各个粒子的形态不同且不规则，各方向的长度不同，大小不同，很难像球体、立方体等规则粒子以特征长度表示其大小。对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值也不同。根据实际应用选择适当的测定方法，求其相当径或有效径等。（一）粒子径的表示方法1．几何学粒子径（geometricdiameter）根据几何学尺寸定义的粒子径，见图13-1。一般用显微镜法、库尔特记数法等测定。近年来计算机的发展为几何学粒子径提供了快速、方便、准确的测定方法。图13-1各种直径的表示方法(a)三轴径；(b)Feret；(c)Krummbei径；(d)Martin径；(e)Heywood径（1）三轴径：在粒子的平面投影图上测定长径l与短径b，在投影平面的垂直方向测定粒子的厚度h，以此各表示长轴径、短轴径和厚度。三轴径反映粒子的实际尺寸。（2）定方向径（投影径）：常见的有以下几种：Feret径（或Green径）：定方向接线径，即一定方向的平行线将粒子的投影面外接时平行线间的距离。Martin径：定方向等分径，即一定方向的线将粒子的投影面积等份分割时的长度。Krummbein径：定方向最大径，即在一定方向上分割粒子投影面的最大长度。（3）Heywood径：投影面积圆相当径，即与粒子的投影面积相同圆的直径，常用DH表示。（4）体积等价径（equivalentvolumediameter）：与粒子的体积相同的球体直径，也叫球相当径。用库尔特计数器测得，记作DV。粒子的体积V=(DV3/6。2．筛分径（sievingdiameter）又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分径，记作DA。算术平均径（13-1）几何平均径（13-2）式中，a—粒子通过的粗筛网直径；b—粒子被截留的细筛网直径。粒径的表示方式是（-a+b），即粒径小于a，大于b。如，将某粉体的粒度表示为（-1000+900）μm时，表明该群粒子小于1000μm，大于900μm，算术平均径为950μm。3．有效径（effectdiameter）粒径相当于在液相中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径(settlingvelocitydiameter)。该粒径根据Stock’s方程计算所得，因此又称Stock’s径，记作DStk。（13-3）式中，ρp,ρl—分别表示被测粒子与液相的密度；η—液相的粘度；h—等速沉降距离；t—沉降时间。4．比表面积等价径（equivalentspecificsurfacediameter）与欲测粒子具有等比表面积的球的直径，记作DSV。采用透过法、吸附法测得比表面积后计算求得。这种方法求得的粒径为平均径，不能求粒度分布。（13-4）式中，Sw—比表面积；ρ—粒子的密度；φ—粒子的性状系数，球体时φ=6，其他形状时一般情况下φ=6.5~8。（二）粒度分布粒度分布（particlesizedistribution）表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度。粒子群的粒度分布可用简单的表格、绘图和函数等形式表示。1．频率分布与累积分布是常用的粒度分布的表示方式。频率分布(frequencysizedistribution)表示与各个粒径相对应的粒子占全粒子群中的百分数（微分型）；累积分布（cumulativesizedistribution）表示小于(pass)或大于(on)某粒径的粒子占全粒子群中的百分数（积分型）。百分数的基准可用个数基准（countbasis）、质量基准（massbasis）、面积基准（surfacebasis）、体积基准（volumebasis）、长度基准（lengthbasis）等。测定基准不同，粒度分布曲线大不一样，因此表示粒度分布时必须注明测定基准。不同基准的粒度分布理论上可以互相换算。在制药工业的粉体处理过程中实际应用较多的是质量和个数基准分布。现代计算机程序先用个数基准测定粒度分布，然后利用软件处理直接转换成所需的其他基准，非常方便。表13-1中列出用个数基准及质量基准表示的某粒子群的频率粒度分布和累积粒度分布。表13-1频率粒度分布和累积粒度分布表粒径/μm频率分布累积分布质量/%个数/%质量/%个数/%＞粒径＜粒径＞粒径＜粒径＜2020~2525~3030~3535~4040~45＞456.515.823.223.924.38.87.519.525.624.117.27.63.62.4100.093.577.754.530.616.37.506.522.345.569.483.792.5100.0100.080.554.930.813.66.02.4019.545.169.286.494.097.6100.0频率分布与累积分布可用方块图或曲线表示，如图13-2所示。此种形式表示粒度分布比较直观。图13-2用图形表示的粒度分布示意图（a）频率分布；（b）累积分布用筛分法测定累积分布时，以筛下粒径累计的分布叫筛下分布（undersizedistribution）；以筛上粒径累积的分布叫筛上分布(oversizedistribution)。筛上累积分布函数F(x)和筛下累积分布函数R(x)与频率分布函数f(x)之间的关系式如下：（13-5）s匠即（13-6）（13-7）（三）平均粒子径为了求出由不同粒径组成的粒子群的平均粒径，首先求出前面所述具有代表性的粒径，然后求其平均值。求平均值的方法有如下表13-2所示。中位径是最常用的平均径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，常用D50表示，参见图13-2。表13-2各种平均粒径与计算公式名称公式1.算术平均径arithmeticmeandiameter2.à兕佳幇垄张geometricmeandiameter2.几何平均径geometricmeandiameter3.调和平均径harmonicmeandiameter众数径modediameter频数最多的粒子直径中位径mediumdiameter累积中间值（D50）长度平均径surfacelengthmeandiameterSOb楋ys^GWS佢韯祳幇垄张volumesurfacemeandiameter体面积平均径volumesurfacemeandiameter重量平均径weightmeandiameterb楋ys^GW刜面积平均径surfacemeandiameterSO飝s^GW_体积平均径volumemeandiameter11.比表面积径specificsurfacediameter（四）粒子径的测定方法粒子径的测定原理不同，粒子径的测定范围也不同，表13-3列出了粒径的不同测定方法与粒径的测定范围。表13-3粒径的测定方法与适用范围测定方法粒子径/μm测定方法粒子径/μm光学显微镜0.5~库尔特计数法1~600电子显微镜0.001~气体透过法1~100筛分法40~氮气吸附法0.03~1沉降法0.5~2001．显微镜法（microscopicmethod）是将粒子放在显微镜下，根据投影像测得粒径的方法，主要测定几何学粒径。光学显微镜可以测定μm级的粒径，电子显微镜可以测定nm级的粒径。测定时避免粒子间的重叠，以免产生测定的误差。主要测定以个数、面积为基准的粒度分布。2．库尔特计数法（Coultercountermethod）的测定原理如图13-3所示。将粒子群混悬于电解质溶液中，隔壁上设有一个细孔，孔两侧各有电极，电极间有一定电压，当粒子通过细孔时，粒子容积排除孔内电解质而电阻发生改变。利用电阻与粒子的体积成正比的关系将电信号换算成粒径，以测定粒径与其分布。本法测得的粒径为等体积球相当径，可以求得以个数为基准的粒度分布或以体积为基准的粒度分布。混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等可用本法测定。图13-3库尔特法测定原理3．沉降法（sedimentationmethod）是液相中混悬的粒子在重力场中恒速沉降时，根据Stock’s方程求出粒径的方法。Stock’s方程适用于100μm以下的粒径的测定，常用Andreasen吸管法，如图13-4所示。这种装置设定一定的沉降高度，在此高度范围内粒子以等速沉降（求出粒子径），并在一定时间间隔内再用吸管取样，测定粒子的浓度或沉降量，可求得粒度分布。测得的粒度分布是以重量为基准的。有效径的测定法还有离心法、比浊法、沉降天平法、光扫描快速粒度测定法等。图13-4Andreasen吸管示意图4．比表面积法（specificsurfaceareamethod）是利用粉体的比表面积随粒径的减少而迅速增加的原理，通过粉体层中比表面积的信息与粒径的关系求得平均粒径的方法，但本法不能求得粒度分布。可测定的粒度范围为100μm以下。比表面积可用吸附法和透过法测定，具体方法参见本节三。5．筛分法（sievingmethod）是粒径与粒径分布的测量中使用最早、应用最广，而且简单、快速的方法。常用测定范围在45μm以上。（1）筛分原理：筛分法是利用筛孔将粉体机械阻挡的分级方法。将筛子由粗到细按筛号顺序上下排列，将一定量粉体样品置于最上层中，振动一定时间，称量各个筛号上的粉体重量，求得各筛号上的不同粒级重量百分数，由此获得以重量为基准的筛分粒径分布及平均粒径。（2）筛号与筛孔尺寸：筛号常用“目”表示。“目”系指在筛面的25.4mm（1英寸）长度上开有的孔数。如开有30个孔，称30目筛，孔径大小是25.4mm/30再减去筛绳的直径，参见图13-5。由于所用筛绳的直径不同，筛孔大小也不同，因此必须注明筛孔尺寸，常用筛孔尺寸是μm。图13-5筛网尺寸的示意图各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不