前列腺素在肾脏微循环中的作用

前列腺素类似物在糖尿病肾病治疗中的意义目录•糖尿病微血管病变和糖尿病肾病•前列腺素类似物与肾脏微循环•PGE1、PGI2对肾脏病的作用我国糖尿病患病率逐年上升糖尿病患病率0246810121980年1994年1996年2002年2008年（%）中国是糖尿病负担最重的国家之一，根据我国的几次大型糖尿病流行病学调查数据，患病率亦呈逐年递增趋势。杨文英等2010年在NEJM发表的关于中国糖尿病最新流行情况调查，糖尿病患病率为9.7%，就是说每10个中国人就有1个患糖尿病，而糖尿病前期的患病率更高，为15.5%，严重威胁公众健康。谭志学.药品评价,2009,6（1）：4-6.YangWY,etal.NEJM2010;362:1090-101.中国糖尿病防治指南2008我国糖尿病微血管并发症患病率高中国糖尿病防治指南2008指出，微血管并发症眼部病变、肾脏病变、神经病变患病率都很高，其中肾病高达33.6%。I型糖尿病病程短于5年者发病率较低，5年以后急剧升高,15-17年达高峰，25年时达25-40%1，30年时达50%，是I型糖尿病患者死亡的主要原因2II型糖尿病病程短于5年者发病率为7-10%，20-25年者发病率为20-35%，25年以上为57%31.PeterRossing.CurrentDiabetesReports,2006,6:479–483.2.翁建平.临床内科杂志，2005，,2（3）：150-153.3.向红丁.临床内科杂志，2005，22（3）：147-149.糖尿病肾病一旦发生，将不可逆转，肾功能呈进行性减退，最终导致终末期肾病，患者生存期只有6-7年1。随着病程演进，糖尿病肾病发病率越来越高糖肾成为ESRD主要原因之一年份构成比排序美国1199636.39%1欧洲2200434%1日本3200029%1中国4200711%21.美国肾病数据统计源2.欧洲肾透析移植学会3.日本肾病学会4.AmJNephrol，2008,28（1）：1-8.糖尿病肾病所致终末期肾病（ESRD）糖尿病肾病是发达国家慢性肾衰竭的第1位原发病，在我国的发生率正在快速上升，到2007年已达第2位，是糖尿病患者致残致死的重要原因之一。UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.透析患者的病因糖尿病50.1%高血压27%肾小球肾炎13%其他10%患者数预计95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240患者数(千)美国：糖尿病是终末期肾病的主要原因糖尿病肾病危害严重经济负担重预后差常较快进展为肾功能不全、尿毒症，并诱导心血管事件的发生，最终导致患者死亡美国治疗2型糖尿病终末期肾病的费用从1998年的167.4亿美元增长到2010年的393.5亿美元ReutensAT,etal.ContribNephrol.2011;170:1-7.足细胞损伤细胞因子生长因子遗传因素代谢因素激素血流动力学改变糖尿病肾病糖尿病肾病的发生发展与多种因素相关NordslettenDA,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2006Jul;291(1):H296-309正常肾脏的血液循环糖尿病肾脏正常肾脏糖尿病肾病也是微血管闭塞，微血管床减少，微血管灌流减少，微循环障碍颜色表示微循环中的血液流速糖尿病肾病是微血管病变高血糖导致微血管结构异常RosalindaMadonna,etal.Vascul.Pharmacol.(2011).长期高血糖是糖尿病肾病发生发展的关键原因，高血糖可导致一系列炎症基因与生长因子的表达，导致微血管结构异常，最终导致糖尿病肾病。微血管病变功能障碍出现之前既已发生结构改变ThomasWJax,etal.CardiovascularDiabetology2010,9:51.微血管病变：结构改变发生在前，功能障碍出现在后，当出现临床症状或显著功能障碍的时候，器质性病变已经存在微血管病变高血糖大血管病变动脉硬化微血管病变功能障碍结构改变结构改变“代谢记忆”功能障碍KEWHITE,etal.JAmSocNephrol11:1667–1673,2000.糖尿病肾病微血管结构异常糖尿病肾病微血管结构异常研究纳入21例II型糖尿病患者与14例正常志愿者，观察糖尿病患者的肾脏结构—功能关系，结果显示：如下所示，糖尿病患者肾小球系膜细胞、基质体积分数、肾小管间质体积分数、肾小球毛细血管基底膜宽度、周围基底膜足突宽度与系膜表面足突宽度均显著增加。肾小球系膜体积分数系膜基质体积分数肾小管间质体积分数肾小球毛细血管基底膜宽度(nm)周围基底膜足突宽度(nm)系膜表面足突宽度(nm)变量糖尿病患者正常志愿者P病理切片显示：糖尿病肾病微血管结构异常NajafianB,etal.DiabetesReseachandClinicalPractice,2009,83:1-8.如左下图所示，肾小球毛细血管基底膜（GBM）显著增厚，系膜基质（MM）与系膜细胞（MC）数量增多如右下图所示，肾小管基底膜（箭头）显著增厚随着微血管结构改变蛋白尿增加，肾功能逐步恶化KEWHITE,etal.JAmSocNephrol11:1667–1673,2000.24小时蛋白尿总量（g）24小时蛋白尿总量（g）肾小球系膜体积分数肾小球毛细血管基底膜宽度(nm)研究显示，随着肾小球系膜体积分数与肾小球毛细血管基底膜宽度的增加，24小时蛋白尿总量也随之增加，肾功能逐步恶化。KEWHITE,etal.JAmSocNephrol11:1667–1673,2000.肌酐清除率（ml/min）肾小球系膜体积分数肌酐清除率（ml/min）肾小管间质体积分数研究显示，随着肾小球系膜与肾小管间质体积分数的增加，肌酐清除率也随之下降，提示随着病变微血管结构的改变，肾功能也随之逐步恶化。随着微血管结构改变肌酐清除率逐步下降，肾功能随之恶化降糖治疗并不能阻止微血管病变的发生与发展降糖治疗的局限性—高血糖记忆动物实验：实验将35只正常犬造成糖尿病模型并分为3组血糖控制不佳5年组（PC）、强化降糖5年组(GC)以及2.5年血糖控制不佳2.5年强化降糖组（PGC）。结果显示，PGC组血糖控制不佳的2.5年内没有或者不能确诊发生视网膜病变，而强化降糖的后2.5年并未阻止视网膜病变的发生或进展EngermanRL,etal.Diabetes.1987Jul;36(7):808-12.MichaelBrownlee,etal.NATURE|VOL414|13DECEMBER2001.降糖治疗并不能阻止微血管病变的发生与发展，微血管剩留风险依然存在！多项大型研究显示：多因素强化治疗后微血管剩留风险依然存在糖尿病微血管病变负担依然很重FiorettoP,etal.Nat.Rev.Endocrinol,2010,6:19-25.HermansMP,etal.Diabetes&&VascularDiseaseResearch,publishedonline16May2011.现有指南推荐降糖、降压治疗糖尿病微血管并发症，然而多项大型研究均显示，强化治疗对微血管综合征疗效甚微，微血管剩留风险仍然存在，微血管病变的负担依然很重！中华医学会肾脏病学分会2009年《临床诊疗指南·肾脏病学分册》治疗糖尿病肾病应使用微循环保护剂—前列腺素E等中华医学会肾脏病学分会.临床诊疗指南·肾脏病学分册.2009.糖尿病肾病需要关注微血管病变目录•糖尿病微血管病变和糖尿病肾病•前列腺素类似物与肾脏微循环•PGE1、PGI2对肾脏病的作用肾脏身兼多职血供丰富•主要的排泄器官–通过尿的生成和排除，实现排出机体代谢终产物以及机体过剩的物质和异物•内分泌器官–合成和释放肾素，参与动脉血压的调节–生成激肽、前列腺素(PGE1和PGI2)，参与局部或全身血管活动和机体多种活动的调节•肾是机体供血量最丰富的器官–安静状态下，健康成年人每分钟两肾的血流量约1200mL，相当于心输出量的1/5-1/4朱大年主编.生理学.人民卫生出版社.215.肾脏参与局部和全身血管活动SantiagoLamas,etal.SeminNephrol.2012Mar;32(2):156-66.•血管紧张素•内皮素•血栓烷素A2•血小板活化因子•白三烯•前列环素(PGI2)•NO•PGE1•激肽•C-型利钠因子•12-羟酸不同肾脏结构肾小球旁器血管收缩剂血管舒张剂肾素-血管紧张素系统调节心血管功能局部作用钠平衡血压管理Ca2+NO肾脏局部组织产生前列环素扩张血管内皮细胞血管平滑肌细胞扩张血管PGI2花生四烯酸NO收缩血管血管紧张素Ⅱ(AT)血栓烷素(TX)A2内皮缩血管肽-1内皮缩血管肽-受体AT-受体TX-受体可溶性鸟苷酸环化酶可溶性鸟苷酸环化酶异前列腺素(IP)受体COXsSantiagoLamas,etal.SeminNephrol.2012Mar;32(2):156-66.前列腺素类似物可调节肾素-血管紧张素系统KimSM,etal.ClinExpNephrol.2012;16(1):17-24.正向调节负向调节PGI2,PGE1前列腺素类似物在肾脏中的作用COX肾血管疾病时上调，加速肾疾病发展•收缩血管•放大血管紧张素Ⅱ和内皮缩血管肽-1的一些有害作用保护肾的作用•舒张血管•对抗持续缺血或极端的环境改变，防止低氧所致的组织损伤•在肾动脉狭窄时，选择性预防肾小球前的组织收缩，抑制狭窄的肾动脉所灌注的肾发生GFR下降CreagerMA,etal.VascularMedicine.2009:339.花生四烯酸前列腺素(PGs)TXA2PGI2、PGE1凯时的受体EP2,EP4和凯那的受体IP在肾脏的表达定位：肾小球，直小血管，集合管JAmSocNephrol10:1851–1860,1999AmJPhysiolRenalPhysiol，279:F12–F23,2000肾小球入球小动脉髓袢升支粗段肾髓间质细胞直小血管集合管致密斑远曲小管PGE1、PGI2的受体在肾小球、直小血管和集合管均有表达前列腺素类似物改善肾间质的微环境NeuhoferW,BeckFX.Physiology(Bethesda).2006Jun;21:171-80.肾髓间质细胞分泌前列腺素PGE促进自身和血管对高渗应激的抵御能力5.抑制系膜细胞(MC)和基质(ECM)弥漫性增生1.拮抗TXA2，抑制ET释放，解除出球动脉痉挛，降低肾小球内压，改善滤过改善肾小球微循环，改善滤过2.参与[RAS系统-激肽系统-前列腺素系统]平衡，调整血压3.抑制血小板聚集，改善红细胞变形能力，纠正肾小球循环障碍4.抑制免疫复合物在基底膜的沉积，保护血管内皮细胞；干预肾小球硬化保护作用减少肾小球荒废降低尿蛋白改善肾功能增加尿量6.抑制近曲小管对Na＋的重吸收，减少尿素在集合管的回收，增加直血管血流量凯时®（PGE1）的药理作用减轻血管紧张素Ⅱ对出球小动脉的收缩，增加肾血流，降低肾内压调节入球小动脉和肾小球的ecNOS表达，增加NO生成，保护肾血管。抑制PDGF诱导的肾小球膜细胞的增生抑制血栓素A2生成。防止过滤器凝结，同时又不会发生出血或严重低血压症Nephron2002;92:788-796.降低尿蛋白减轻肾小球超滤过降低血清肌酐提高肌酐清除率改善保护肾功能贝前列素钠(PGI2)在肾脏疾病中的药物疗效肾血管扩张肾血管和直小血管的平滑肌，改善肾脏血流动力学和缺血肾小管抑制水钠重吸收，增加尿量，促进移植肾的肾小管功能恢复肾间质前列腺素类似物均可以促进肾髓间的存活，抵御高渗诱导的肾髓间质细胞核肾小管凋亡，预防肾纤维化小结前列腺素类似物保护肾脏的作用机制：目录•糖尿病微血管病变和糖尿病肾病•前列腺素类似物与肾脏微循环•PGE1、PGI2对肾脏病的作用凯