氟比洛芬酯的应用现状

氟比洛芬酯的应用现状汕头大学医学院第一附属医院麻醉科程明华认识氟比洛芬酯steroidalanti-inflammatorydrugs，SAIDs类固醇激素是甾体类抗炎药：能有效控制感染性炎症和非感染性炎症,长期使用SAIDs易引起肾上腺皮质的功能衰退等并发症non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs具有共同作用：解热、镇痛、抗炎氟比洛芬酯→非甾体类抗炎药按照化学结构分(大多数NSAIDs是弱酸)水杨酸类：代表药物阿司匹林丙酸类：代表药物氟比洛芬酯苯乙酸类：代表药物双氯芬酸吲哚乙酸类：代表药物吲哚美辛吡咯乙酸类：代表药物托美丁吡唑酮类：代表药物保泰松昔康类：代表药物氯洛惜康昔布类：代表药物包括塞来昔布、罗非昔布等化学结构分类与其疗效和不良反应并无关系氟比洛芬酯→丙酸类非甾体抗炎药通过影响花生四烯酸(AA)代谢起作用根据其不同作用途径分类：环氧酶抑制剂（COX)脂氧酶抑制剂（LOX)环氧酶和脂氧酶混合抑制剂氟比洛芬酯→环氧合酶抑制剂细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS前列腺素PGG2PGH2PGI2血栓素TXA2磷脂酶A2NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集、舒张血管促进血小板凝集、血管收缩PGE2PGF2支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜PGs，使支气管平滑肌收缩、发炎、疼痛LOX非甾体类抗炎药作用机制COX-1倾向性抑制剂如阿司匹林COX-2选择性抑制剂如氯诺昔康COX-2特异性抑制剂如罗非昔布、塞来昔布COX非选择性抑制剂氟比洛芬酯COX同工酶抑制的选择性与其疗效和不良反应直接相关氟比洛芬酯→非选择性COX抑制剂COX-1生理性酶环氧酶的生物学作用COX-2病理性酶表达巨噬细胞成纤维细胞表皮细胞内皮细胞等表达胃肠肾脏血小板功能正常生理功能维持维持胃肠粘膜完整性调节肾血流调节血小板功能功能炎症COX同工酶传统概念NSAIDs的抑制作用生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶生理作用诱导酶，致炎作用解热镇痛、抗炎等作用不良反应NSAIDsNSAIDs对COX-1和COX-2不同作用根据同工酶传统概念，COX-2特异性抑制剂应该：具有抗炎镇痛疗效没有NSAIDs诱发的副作用理论预期药物COXⅠCOXⅡCOXⅠ/COXⅡ吡罗昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08双氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利100.070.07赛来昔布150.040.0027罗非昔布0.0180.00150.0013氯美昔布300.0070.0002两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小NSAIDs对COX1和COX2作用的比较过去认为COX-1是一种结构酶，与维持某些器官如胃和肾的生理功能有关COX-2是一种诱导酶，在受到炎症因子的刺激时，酶活性显著升高，促使体内大量合成致炎物质PGs，加剧炎症反应，并导致局部或全身疼痛﹑肿胀﹑发热以及运动障碍目前认为COX-1不仅是结构酶，也是诱导酶，它参与炎症并有加重炎症的作用。COX-2则不仅是诱导酶，同样也是结构酶，如肾脏、胃肠和脑在生理状态下均有COX-2的存在COX-1和COX-2在人体内的功能是互相重叠的COX同工酶新概念花生四烯酸COX-1血栓素A2前列环素前列腺素E2调节血小板保护胃肠粘膜维持肾血流巨噬细胞分化致炎致痛COX-2白三稀炎性前列腺素羟基二十碳四烯酸炎症疼痛发热异常调节的增殖1、骨小梁形成2、胃粘膜损伤愈合3、肾功能的修复4、保护心肌细胞及内皮细胞修正后的COX概念最初的COX概念COX同工酶新概念在类风湿关节炎患者的滑膜组织可同时测出COX-1和COX-2敲除COX-2基因的老鼠经炎症刺激同样可出现炎症反应炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍化而来(Gretzer等，1998年)以上研究资料说明:COX-1参与炎症过程并有加重炎症的作用1、COX与炎症（基础研究）鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2mRNA表达，而使用选择性COX-2抑制剂将导致延迟溃疡愈合在结肠炎大鼠模型中应用标准的NSAIDs和特异性COX-2抑制剂，都可增加黏膜损伤并增加与穿孔相关的死亡率(Reuter等，1996年)在重度溃疡鼠模型中COX-2有助于黏膜防御(Nakatsagi等，1996年)在胃的所谓“适应性环化防御”应答中,COX-2起关键作用(Gretzer，1998年)以上研究资料证明：COX-2也是正常胃肠组织表达的结构酶，对维护黏膜完整性发挥重要作用2、COX与胃肠（基础研究）在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2，并参与肾的发育敲除COX-1基因的新生鼠无肾异常,而敲除COX-2基因的新生鼠和成年鼠肾明显发育不良、功能性肾单位减少及有严重肾病变给犬静脉注射特异性COX-2抑制剂可引起明显的剂量相关的尿量和尿钠排泄减少，肾血流及肾小球滤过率下降以上研究资料证明：COX-2对正常肾功能维护发挥重要作用3、COX与肾脏（基础研究）在梗死心肌的内皮细胞、肌细胞和扩张性心肌病纤维化的心肌细胞中均发现COX-2表达增加敲除COX-2基因小鼠出现心肌纤维化PG和血栓素是血小板和内皮细胞功能的调节剂COX-1是表达在血小板的唯一同工酶特异性COX-2抑制剂对COX-1无影响，故不抑制血小板功能，但可阻断全身性PGI2的产生，从而打破体内促血栓和抗血栓间的平衡，进而产生促血栓形成的作用以上研究资料证明：COX-2对正常心血管功能维护发挥重要作用4、COX与心血管（基础研究）由此可见，二种同工酶具有比原先想像的更广泛的生理和病理生理作用COX-1为结构酶，参与维持生理过程，并且也是诱导酶，参与炎症反应COX-2为诱导酶，参与炎症，并也是结构酶，有重要生理活性，如参与胃保护作用，促进溃疡愈合和黏膜损伤的修复，调节水钠平衡、心脏和肾脏功能稳定等。所以，COX2抑制剂亦可能有明显副作用！！！研究结论长期使用选择性和非选择性NSAID的比较：严重不良反应非选择性NSAIDs严重副反应选择性NSAIDs严重副反应0.50.711.52相对危险性和95%置信区间CLASS230:270VIGOR315:378总计545:648严重不良反应包括死亡、住院、致命事件或引发其他严重障碍的事件：选择性NSAID显著高于非选择性NSAID临床证据非选择性NSAIDs并发性溃疡选择性NSAIDs并发性溃疡0.20.5125相对危险性和95%置信区间CLASS20:24VIGOR16:37总计36:61赛来昔布与布洛芬和双氯芬酸钠并发性溃疡发生率没有区别综合起来看，选择性NSAID与传统NSAID之间的并发性溃疡差别不显著临床证据长期使用选择性和非选择性NSAID的比较：严重不良反应非选择性NSAIDs总体死亡率选择性NSAIDs总体死亡率相对危险性和95%置信区间CLASS17:19VIGOR15:22总计32:41长期(8-9个月)选择性NSAID治疗没有降低死亡率，反而比传统NSAID高综合起来看，选择性NSAIDs总死亡率高于非选择性NSAIDs，心血管相关的死亡是主要原因0.20.5123临床证据长期使用选择性和非选择性NSAID的比较：严重不良反应特异性COX-2抑制剂的疗效并不优于非选择性COX抑制剂NSAIDs特异性COX-2抑制剂并不证明会显著减少非溃疡病相关的胃肠道症状特异性COX-2抑制剂总的副作用发生率与非选择性COX抑制剂无明显差别，甚至更高特异性COX-2抑制剂严重心脑血管副作用发生率高于非选择性COX抑制剂特异性COX-2抑制剂有严重至栓倾向，栓塞危险者使用时，应给预防性阿司匹林肾功能不全病者，不应作为特异性COX-2抑制剂的治疗对象COX抑制剂初步临床证据溃疡发生率4%～6%高血压水肿同对照剂血栓倾向心梗发生率明显高于安慰剂皮肤过敏反应非无尿性急性肾衰致死性弥漫性过敏性血管炎致多器官衰竭与华法令并用增加出血危险塞来昔布不良反应溃疡发生率1.8%～5.5%高血压水肿同对照剂心梗发生率高于萘普生无菌性脑膜炎肢体麻木抵消并用的降压药作用与华法令并用增加出血危险罗非昔布不良反应因为万络®(罗非昔布)的病人中发生确定的心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加美国默克公司宣布主动自全球市场撤回万络®COX同工酶传统概念得到更新，但并非全盘否定选择性NSAIDs存在风险，但并不能证明非选择性NSAIDs的安全非选择性NSAIDs的副作用应予关注非选择性NSAIDs安全性010203040506070阿司匹林(57)酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡罗昔康(226)吲哚美辛(180)不洛芬(173)舒林酸(43)萘普生(247)双氯酚酸(461)非诺洛芬(41)1NSAID(170)其它(109)61.4%61.052.031.4%45.732.237.030.235.229.3%29.250.048.6溃疡糜烂含病变病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991NSAID所致的胃肠溃疡的发病率日本报道的1089例患者中，仅32例(2.94％)出现了不良反应，主要是胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)和神经精神症状(嗜睡、发热、畏寒)99例使用氟比洛芬酯的患者中出现的可能与用药有关的不良反应仅2例(2%)，分别为恶心和心悸徐国柱等.中国新药杂志,2004,13(9):84638例中、重度癌性疼痛患者,经治疗止痛有效率为71.05%,未见腹痛、消化道出血等不良反应欧阳学农等.中国疼痛医学杂志,2005,11(5):281氟比洛芬酯不良反应现状→低且轻微氟比洛芬↓氟比洛芬酯原因氟比洛芬酯一“酯”之差靶向性，使包裹药物释放并聚集在炎症部位周围，从而使药效增强控制包裹药物的释放速度，使其缓慢释放从而使药效持续时间延长药物被脂微球包裹易跨过细胞膜，更易被吸收，从而使起效时间缩短药物在正常组织分布极少，不良反应明显减轻氟比洛芬酯经静脉给药，无胃肠刺激作用，与口服氟比洛芬相比，镇痛更强、起效更快、安全系数大近20倍氟比洛芬酯微球载体的药理特点氟比洛芬酯脂微球靶向浓集于手术切口及炎症部位氟比洛芬酯从脂微球中释放氟比洛芬水解COX-1/COX-2镇痛、抗炎AdvancedDrugDeliveryReviews1996,20;203-7中国新药杂志.2004,13(9);846-8静注靶向部位药物浓度是非靶向部位的50-100倍氟比洛芬酯：唯一靶向镇痛制剂氟比洛芬酯国内应用现状氟比洛芬酯国内应用之一超前镇痛39外周组织损伤炎症转导传递调节感知外周神经系统敏感化途径中枢神经系统敏感化途径疼痛术后疼痛发生的机理正常疼痛感受曲线手术创伤刺激强度痛觉异常刺激导致的疼痛强度×疼痛反应的敏感性增强刺激导致的疼痛强度×正常疼痛反应×痛觉敏化0.99.21.SamadTA,etal.Nature.2001;410(6827):471-52.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-131068420痛觉超敏疼痛强度手术创伤引发痛觉敏化,使正常疼痛曲线左移41超前镇痛概念指在术前、术中和术后通过减少伤害性刺激传入所导致的外周和中枢敏感化，从而减轻术后急、慢性疼痛和减少镇痛药用量的所有措施外周组织损伤炎症转导传递调节感知外周神经系统敏感化途径中枢神经系统敏感化途径疼痛超前镇痛，减轻术后疼痛并不特指在“切皮前”所给予的镇痛凯纷CurrentOpinioninAnaesthesiology2006,19:551–55术前术中术后围手术期为防止痛觉过敏的发生，在术前采取镇痛