心血管高危人群降脂治疗进展与临床应用

心血管高危人群降脂治疗进展与临床应用中南大学湘雅二医院心内科赵水平何为心血管高危人群？近期（10年）内发生严重急性冠脉事件（急性心肌梗死、冠脉猝死）可能性较大的个体：已确诊的冠心病患者有多项冠心病主要危险因素者CHD等危症发生主要冠脉事件的危险性与已患冠心病者同等。10年内患“硬性“（hard）CHD20%。HardCHD=心肌梗死+冠脉死亡糖尿病在ATPIII,将糖尿病视为CHD等危症.糖尿病作为冠心病等危症10年内患CHD危险20%患CHD后死亡率高心肌梗死急性期死亡率高心肌梗死后死亡率高冠心病等危症动脉粥样硬化的其他临床表现形式(周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病)糖尿病存在多项危险因素，估计10年内患冠心病的危险性20%心脏保护研究HeartProtectStudy(HPS)HPS入选条件由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危险性:心肌梗死或其他冠心病非冠状动脉的阻塞性疾病糖尿病或治疗中的高血压年龄介于40-80岁总胆固醇3.5mmol/l(135mg/dl)病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是明确适用或禁忌于这些患者.评估辛伐他汀(40mg/d)以及抗氧化维生素补充治疗(每天600mgVE,250mgVC,20mg-胡萝卜素)对各种CHD高危患者的总死亡率和特定原因的死亡率的影响。CollinsRetalEurHeartJ1999HPS研究目的阶乘治疗比较辛伐他汀(每天40mg)vs安慰剂片维生素(600mgE,250mgC和20mg胡萝卜素)vs安慰剂胶囊计划平均随访期限:至少5年3,0007,0001,0001,0001,0003,0004,000冠心病n=13,000(包括有心脏病，心绞痛，血管重建手术患者)糖尿病n=6,000(包括I型及II型)其它血管疾病n=9,000(包括中风、短暂性脑缺血、及其它外周血管疾病患者)HPS受试人群HPS设计20,000CHD患者或心血管高危患者随机，安慰剂对照2X2阶乘设计辛伐他汀40mg+抗氧化安慰剂辛伐他汀40mg+抗氧化剂辛伐他汀安慰剂+抗氧化剂双安慰剂基线总胆固醇(TC)3.5mmol/L(135mg/dl)治疗期为5年CollinsRetalEurHeartJ1999HPS基线年龄与性别年龄患者数%40-606,9483461-654,0752066-704,8882471-804,62522性别男性15,45475女性5,08225HPS糖尿病患者病史I型(615)II型(5348)总数(5963)有心梗病史5%20%1125其它冠心病5%15%853其它血管疾病20%18%1072没有心血管疾病70%46%2913LDL-胆固醇水平分布LDL-胆固醇(mmol/l)患者数%3.0(116mg/dL)6,888333.0-3.4(132)4,119203.4-3.8(147)3,635183.85,89429事件人数百分比总冠心病事件250012-13致死性冠心病12506-7总死亡率300015中风15007-8癌症15007-85年事件发生预计率HPS首要终点辛伐他汀:总死亡率冠心病死亡率非冠心病死亡率抗氧化剂:总的冠心病事件冠心病死亡率CollinsRetalEurHeartJ1999HPS次要终点致死性及非致死性中风各项原因的非冠心病死亡--出血性中风其它中风其它血管疾病癌症、自杀呼吸性的、肝脏的、肾脏的死亡其它用药及非药物相关的死亡最早2年相对后2年的总冠心病事件发生比较HPS次要终点亚组中的冠心病死亡，及致死性+非致死性心梗:疾病分类:冠心病，非冠心病血管疾病，糖尿病患者分类:女性，男性；年龄及65岁；舒张压及90mm；吸烟及非吸烟患者冠心病死亡及致死性+非致死性心梗:不同总胆固醇筛选水平5.2,5.3-6.0,6.1-7.0,7.1-7.8,7.8mmol/lLDL-胆固醇，HDL-胆固醇筛选水平及维生素水平在合用及缺乏抗氧化维生素冠心病死及致死性+非致死性心梗:根据分组前血浆胆固醇水平的下降幅度研究后随访时间的死亡率345601234Time(yearsfromrandomisation)TotalCholesterol(mmol/l)SimvastatinNoSimvastatinHPS:随访期间总胆固醇下降(根据每年的随机抽样)HPS将解答的重要医学问题降胆固醇治疗减少冠心病危险的作用?妇女糖尿病(有或没有冠心病)脑血管疾病(中风)外周血管疾病老年人治疗中的高血压患者低胆固醇(5.5mmol/L;212mg/dl)抗氧化维生素在动脉粥样硬化治疗中是否有益?他汀药物的使用的依从性(≥80%)随访年数大约的患者数辛伐他汀分配活性安慰剂120,00089%4%220,00085%9%319,00084%17%418,50083%24%514,50082%32%64,50081%38%研究平均85%18%维生素:特定原因的死亡率危险性比值和95%可信区间维生素安慰剂死亡原因(10,269)(10,267)维生素更好冠心病661617其他血管234222所有血管895839(8.7%)(8.2%)增加7%，标准误4.9肿瘤348341呼吸101103其他医学8582非医学1423所有非血管548549(5.3%)(5.3%)无增加，标准误7.7所有原因1,4431,388(14.1%)(13.5%)增加4%，标准误3.80.40.60.81.01.21.4维生素更差维生素:主要血管事件血管事件(10,269)(10,267)总冠心病1,0891,059总中风537532血管重建1,0441,067以上任何一项2,3272,321(22.7%)(22.6%)无改变，标准误0.00.40.60.81.01.21.4维生素安慰剂危险性比值和95%可信区间维生素更好维生素更差LDL-C的差异(辛伐他汀-安慰剂)研究年数(标准误)mmol/lAverage:-0.96±0.02mmol/l123456-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5平均:-0.96±0.02mmol/l-37±0.8mg/dl他汀安慰剂(10,269)(10,267)577701214242791943(7.7%)(9.2%)降低17%，标准误4.4(2P0.0002)3523379311176911621537560(5.2%)(5.5%)降低5%，标准误5.91,3281,503(12.9%)(14.6%)降低12%，标准误3.5(2P0.001)0.40.60.81.01.21.4辛伐他汀:特定原因的死亡率危险性比值和95%可信区间他汀更好他汀更差死亡原因冠心病其他血管所有血管肿瘤呼吸其他医学非医学所有非血管所有原因辛伐他汀:不同病因的中风他汀安慰剂中风病因(10,269)(10,267)缺血性242376出血性4553蛛网膜下的1210未知69100不确定136146所有中风456613(4.4%)(6.0%)降低27%，标准误5.3(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4危险性比值和95%可信区间他汀更好他汀更差辛伐他汀:主要血管事件他汀安慰剂血管事件(10,269)(10,267)他汀更好他汀更差总冠心病9141234总中风456613血管重建9261185以上任何一项2,0422,606(19.9%)(25.4%)降低24%，标准误2.6(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4危险性比值和95%可信区间辛伐他汀:不同随访时间的血管事件随访年数每1,000位服用辛伐他汀患者减少55±5.8(对数序列2P0.00001)无事件发生的生存率012345675%80%85%90%95%100%他汀安慰剂辛伐他汀:既往的血管事件危险性比值和95%可信区间他汀安慰剂基线特征(10,269)(10,267)他汀更好他汀更差STATINworse心梗史1,0071,255其他冠心病(非心梗)452597无冠心病史心血管疾病182215外周血管疾病332427糖尿病279369所有患者2,0422,606(19.9%)(25.4%)降低24%，标准误2.6(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4辛伐他汀:不同年龄、性别的血管事件基线特征(10,269)(10,267)STATINworse年龄组(岁)Hetc23=4.4658381,09365-6951667770-7455062875138208性别Hetc21=0.4男性1,6762,148女性366458所有患者2,0422,606(19.9%)(25.4%)(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4他汀安慰剂危险性比值和95%可信区间降低24%，标准误2.6他汀更好他汀更差辛伐他汀:不同基线LDL水平的平均LDL-C差异(mmol/l±se)基线特征他汀(10,269)安慰剂(10,267)LDL差值LDL(mmol/l)3.0(116mg/dl)1.82.7-0.90+0.023.03.52.23.2-0.96+0.033.5(135mg/dl)2.73.7-1.00+0.03所有患者2.33.3-0.96+0.02辛伐他汀:不同既往血脂水平的血管事件他汀安慰剂基线特征(10,269)(10,267)LDL(mmol/l)Hetc22=3.03.0(116mg/dl)6027613.03.54836553.5(135mg/dl)9571,190TC(mmol/l)Hetc22=0.55.0(193mg/dl)3614765.06.07469656.0(232mg/dl)9351,165所有患者2,0422,606(19.9%)(25.4%)(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4危险性比值和95%可信区间他汀更好他汀更差降低24%，标准误2.6辛伐他汀:不同LDL水平的血管事件辛伐他汀安慰剂(10,269)(10,267)LDL(mg/dl)Hetc22=0.81002853601001306708811301,0871,3652,0422,606(19.9%)(25.4%)(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4(2.6mmol/l)(3.4mmol/l)基线特征危险性比值和95%可信区间所有患者他汀更好降低24%，标准误2.6辛伐他汀:安全性监测(x正常上限)血清酶他汀(10,269)安慰剂(10,267)肝脏:ALT*正常上限3倍77(0.8%)65(0.6%)肌肉:CK*正常上限10倍9(0.09%)5(0.05%)*ALT:丙氨酸转氨酶CK:肌酸激酶辛伐他汀:主要结论去除不依从的患者,每天服用40mg辛伐他汀治疗，安全地降低心肌梗死、中风和血管重建的危险性24%.5年他汀药物治疗显著地预防下述“主要血管事件”:每1,000名有心肌梗塞梗病史的患者预防100位其他冠心病患者80位糖尿病患者(年龄40岁)70位中风史患者70位其他外周血管疾病患者70位不论胆固醇水平(或年龄、性别或其他治疗)HPS的重要意义在于：拓宽了应积极进行降脂治疗的人群，支持将冠心病的二级预防从单纯针对冠心病患者扩展至心血管高危人群。对高危人群，总胆固醇在3mmol/L以上即应给予积极降胆固醇治疗。辛伐他汀40mg/d可获得良好的临床疗效，且安全性好。ATPIII明确提出：防治冠心病调脂的首要目标是降低LDL胆固醇下列研究结果均支持LDL-C升高是冠心病的主要原因：动物试验实验室研究流行病学调查高胆固醇血症相关基因研究尤其是近年发表的临床试验结果也一致表明，降低LDL-C能明显减少冠心病的危险性。影响LDL-C降低目标值的主要危险因素（不包括LDL-C）吸烟高血压(BP