交感-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体

第一节概述一、应激的概念应激是指机体在受到各种内外环境因素刺激时所出现的非特异性全身反应。出现以交感-肾上腺髓质和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴兴奋为主的神经内分泌反应，以及细胞和体液中某些蛋白质成分的改变和一系列功能代谢的变化。第七章应激(stress)二、应激原(stressor)概念：对各种刺激的非特异性反应称为应激或应激反应（stressresponse），而刺激因素被称为应激原。分类：按来源：1．外环境因素2．机体的内在因素（自稳态的变动）自稳态（homeostasis）失衡3．心理、社会环境因素按作用：1．良性应激2．恶性应激三、全身适应综合征概念：劣性应激原持续作用于机体，应激表现\为一个动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病，Selye将其称之为全身适应综合征（generaladaptationsyndrome，GAS）分期：l．警觉期（alarmstage）以交感一肾上腺髓质系统的兴奋为主，并伴有肾上腺皮质激素的增多。2．抵抗期（resistancestage）交感一肾上腺髓质兴奋为主的一些警告反应将逐步消退，而表现出肾上腺皮质激素分泌增多为主的适应反应。3．衰竭期（exhaustionstage）肾上腺皮质激素持续升高，但糖皮质激素受体的数量和亲和力下降，最佳动员状态适应反应防御储备↓内环境失衡应激负效应第二节应激反应的基本表现一、应激的神经内分泌反应二、应激的细胞体液反应三、应激时机体的功能代谢变化一、应激的神经内分泌反应当机体受到强烈刺激时，应激反应的主要神经内分泌改变为蓝班-交感-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA)的强烈兴奋。（－）蓝斑（LC）-交感-肾上腺髓质系统1．基本组成单元脑干的（主要位于蓝斑）去甲肾上腺素能神经元及交感神经一肾上腺髓质系统。蓝斑是该系统的中枢位点2．基本效应中枢效应：①与应激时的兴奋、警觉有关，并可引起紧张、焦虑的情绪反应。②脑干的NE能神经元与室旁核分泌CRH的神经元的纤维联系通路可能是应激启动HPA轴的关键结构之一外周效应：血浆肾上腺素、NE浓度迅速升高。意义：参与调控机体对应激的急性反应，使机体处于一种唤醒状态，有利于应付各种变化的环境。交感-肾上腺髓质兴奋——儿茶酚胺↑意义㈠防御意义⒈心率↑，心收缩力↑，心输出量↑，血压↑促进糖原分解血糖↑促进脂肪动员⒉保证能量供应⒊血液重分布⒋支气管扩张⒌容许作用㈡不利影响⒈组织缺血-溃疡⒉血管收缩-原发性高血压⒊血黏度↑-血栓形成⒋心肌耗氧量⒌促进脂质过氧化--损伤细胞膜（二）下丘脑一垂体一肾上腺皮质激素系统（HPA）l．HPA轴的基本组成单元下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体和肾上腺皮质。室旁核是该神经内分泌轴的中枢位点。2．应激时的基本效应（1）中枢效应：释放中枢介质——CRH、ACTHCRH的功能：①是刺激ACTH的分泌进而增加GC（糖皮质激素）的分泌，它是HPA轴激活的关键环节；②调控应激时的情绪行为反应；③是内啡肽释放的促激素。（2）外周效应：糖皮质激素分泌增多内啡肽应激强度的调控抑制交感-肾上腺髓质活性抑制ACTH和GC的分泌应激镇痛糖皮质激素分泌增多的意义：有利方面：⒈升高血糖；⒉维持循环系统对儿茶酚胺的反应性；⒊抗炎抗过敏。不利方面：⒈降低免疫功能；⒉出现精神行为异常；⒊生长发育迟缓；⒋抑制性腺轴（三）其它名称分泌部位变化β-内啡肽ADHGnRH生长素催乳素TRHTSHT3、T4LH、FSH胰高血糖素胰岛素腺垂体下丘脑（室旁核）下丘脑腺垂体腺垂体下丘脑垂体前叶甲状腺垂体前叶胰岛细胞胰岛细胞升高升高降低急性应激升高，慢性降低升高降低降低降低降低升高降低二、应激时细胞体液反应（－）热休克蛋白（heat-shockproteinHSP）概念：HSP指热应激（或其它应激）时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质，它们主要在细胞内发挥功能，又称应激蛋白，属非分泌型蛋白质。基本功能:帮助蛋白质的正确折叠、移位、维持和降解，称为“分子伴娘（molecularchaperone）。㈡急性期反应蛋白（acutephaseprotein，AP）1．急性期反应和急性期反应蛋白：应激时由于感染、炎症或组织损伤等原因可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这种反应称为急性期反应，这些蛋白质被称为急性期反应蛋白。2．AP的主要构成成分分子量正常血浆浓度（mg/ml）急性炎症时增加C-反应蛋白1050000.51000倍血清淀粉样蛋白160000101000倍α1-酸性糖蛋白4000055~1402~3倍α1-蛋白酶抑制剂54000200~4002~3倍α1-抗糜蛋白酶6800030~602~3倍α2-巨球蛋白1000000150~420结合珠蛋白10000040~1802~3倍纤维蛋白原340000200~4502~3铜蓝蛋白15100015~6050%补体18000080~12050%3．AP的及来源AP主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞、成纤维细胞可产生少数AP。2．AP的生物学功能（1）抑制蛋白酶（2）清除异物和坏死组织（3）抗感染、抗损伤（4）结合、运输功能C反应蛋白C反应蛋白补体成分凝血蛋白类结合珠蛋白铜蓝蛋白血红素结合蛋白三、应激时机体的功能代谢变化（一）中枢神经系统（CNS）与应激最密切相关的CNS部位包括：边缘系统的皮层、杏仁体、海马，下丘脑，脑桥的蓝斑等结构。这些部位在应激时可出现活跃的神经传导，神经递质和神经内分泌的改变：NE、CRH分泌增多，活性增强。应激反应的核心（二）免疫系统神经内分泌变化对免疫系统有重要的调控作用，免疫系统也对神经-内分泌系统有反向的调节和影响。神经内分泌对免疫的调控作用因子基本作用具体效应糖皮质激素抑制抗体、细胞因子的生成、NK细胞活性儿茶酚胺抑制淋巴细胞增殖β-内啡肽增强/抑制抗体生成、巨噬细胞、T细胞活性加压素增强T细胞增殖ACTH增强/抑制抗体、细胞因子的生成、NK、巨噬细胞的活性GH增强抗体生成、巨噬细胞激活男性素抑制淋巴细胞转化雌激素增强淋巴细胞转化CRH增强细胞因子的生成免疫细胞产生的神经-内分泌激素免疫细胞生成的激素T-cellACTH、内啡肽、TSH、IGF-1、催乳素B-cellACTH、内啡肽、GH、IGF-1、巨噬细胞ACTH、内啡肽、GH、IGF-1、P物质脾细胞LH、FSH、CRH胸腺细胞CRH、LHRH、AVP、催产素（三）心血管系统心血管系统在应激时的基本变化为心率增快，心肌收缩力增强，心输出量增加，血压升高，总外周阻力可升高、不变也可降低。冠状动脉血流量在应激时通常是增加的。心率增快的机制：交感一肾上腺髓质系统兴奋→儿茶酚胺↑→β-受体结合↑→心率↑（四）消化系统食欲降低——神经性厌食症机制：可能与CRH的分泌增加有关。食欲增加——肥胖症机制：内啡肽和单胺类物质（NE、多巴胺、5－HT）增多应激性溃疡（五）血液系统1、急性应激：非特异性抗感染能力和凝血能力的增强，全血和血浆粘度升高，红细胞沉降率增快等。有利方面：抗感染、抗损伤出血不利方面：促进血栓和DIC的发生2、慢性应激：贫血机制：可能与单核吞噬细胞系统对红细胞的破坏加速有关。（六）泌尿生殖系统泌尿功能的主要变化：尿少，尿比重升高，水钠排泄减少。机制：1、应激→交感-肾上腺髓质兴奋→肾血管收缩→GFR↓→尿量↓；2、肾素-血管紧张素-醛固系统激活→肾血管收缩→GFR↓→水钠排出↓3、ADH↑→水的重吸收↑→尿量↓生殖功能的影响：促性腺激素释放激素（GnRH）降低第三节应激与疾病应激性疾病：应激起主要致病作用的疾病。如应激性溃疡（stressulcer）应激相关疾病：应激在其发生发展中是一个重要的原因和诱因。如原发性高血压、动脉粥样硬化、冠心病、溃疡性结肠炎，支气管哮喘等。分类：应激与躯体疾病应激与心理、精神障碍一、应激与躯体疾病常见种类：心血管系统：原发性高血压、冠心病。消化系统：应激性溃疡、神经性呕吐、溃疡性结肠炎等。免疫系统：多种自身免疫性疾患：SLE，类风湿性关节炎，哮喘。内分泌系统：甲亢、糖尿病、月经紊乱、发育迟缓等。（－）应激性溃疡1．概念：是指病人在遭受各类重伤（包括大手术）、重病和其他应激情况下，出现胃、十二指肠粘膜的急性病变，主要表现为胃、十二指肠粘膜的糜烂、浅溃疡，渗血等，少数溃疡可较深或穿孔。2．发生机制：（1）胃粘膜缺血：是应激性溃疡形成的最基本条件应激→儿茶酚胺↑→血流量↓→胃粘膜缺血→碳酸氢盐和粘液↓→ATP↓→胃粘膜屏障破坏→H+入粘膜↑→损伤（2）胃腔内H+向粘膜内的反向弥散：是应激性溃疡形成的必要条件（3）其它：酸中毒、胆汁逆流（二）应激与免疫功能障碍1．自身免疫性疾病：如类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮。2．免疫抑制：病人对感染的抵抗力下降，特别易遭受呼吸道的感染，如感冒、结核等。机制：可能是HPA轴的持续兴奋，糖皮质激素过多有关。（三）应激与心血管疾病1、原发性高血压和冠心病机制①交感肾上腺髓质和HPA轴激活→血压↑；②GC→血胆固醇↑血管平滑肌细胞内钠水潴留→血压↑；③应激→遗传易感因素激活→血压↑2、心律失常应激诱发心率不齐，甚至心室纤颤机制①交感肾上腺髓质激活→β-受体兴奋→心室纤颤阈值↓；②引起心肌电活动异常；③通过a-受体引起冠状动脉收缩痉挛。（四）应激与内分泌功能障碍1．生长可致心理社会呆小状态（psychosocialshortstatue）心因性侏儒。机制：慢性心理应激→GH↓CRH↑→GH↓→生长抑素↑慢性应激HPA轴兴奋→甲状腺轴受抑制生长抑素、GC→促甲状腺素分泌↓GC→T4在外周转化为T3↓→甲状腺功能↓CRHACTHT3T4生长素释放激素生长抑素生长素生长素介质靶组织皮质激素促甲状腺素释放激素生长抑素促甲状腺素靶组织应激与生长和甲状腺轴表示抑制表示促进2．应激与性腺轴应激可抑制性腺轴机制：HPA轴可在各个环节抑制性腺轴：①GC、ACTH↑②LH、单丸激素或雌激素↓③靶组织（性腺）对性激素产生抵抗GnRHLH,FSHCRHACTHβ-内啡肽雌激素雄激素皮质激素靶组织应激与性腺轴二、应激与心理、精神障碍（－）应激的心理性反应及其异常1．应激的认识功能：使机体处于一种“唤起”状态2．应激的情绪反应：愉快、兴奋、害怕、恐惧、愤怒、悲伤、抑郁3．应激的社会行为反应（二）精神创伤性应激障碍（psychotraumaticstressdisorderPTSD）PTSD指经历了残酷的战争、严重的创伤、恐怖强烈伤害性应激之后出现的一系列心理精神障碍，它不同于一般的精神病。精神创伤事件整和解释因子Ⅰ：神经的高反应性因子Ⅱ：精神的高反应性PTSD的双因子摸式下丘脑-边缘系统-扣带回-额叶前部明显的中枢和外周NE和交感系统活性↑；对各种应激原的反应加大；易惊吓，学习、记忆、集中力障碍。对创伤事件无法转移，麻木、无动于衷、酗酒、吸毒，易出现惊慌性攻击行为