恶二唑的合成方案1

1现代有机合成实验---羟基噁二唑衍生物的合成一．所需化学试剂和设备1）所需化学试剂：对羟基苯甲酸甲酯（250g）水合肼（4×500mL)无水乙醇（2500mL）对叔丁基苯甲酸（250g）对甲氧基苯甲酸（250g）对溴苯甲酸（250g）对甲基苯甲酸（250g）对氟苯甲酸（250g）对苯二甲酸（250g）间羟基苯甲酸（250g）金属钠（100g）氢化钙（100g）氢氧化钠（500g）二苯甲酮（100g）盐酸（500mL）草酰氯（5×100mL)二氯亚砜（5×500mL)N,N-二甲基酰胺（DMF）（4×500mL)三乙胺（2×500mL）石油醚（5×500mL)乙酸酐（500mL）四氢呋喃（2×500mL）二氯甲烷（4×500mL）2）所需反应装置：16台磁力加热电磁搅拌器，250mL19＃单口瓶32个，250mL19＃三口瓶32个，30个磁子，氮气包30个，玻璃19＃单通阀30个，19＃回流冷凝管30支，219＃蒸馏头30个，19＃真空尾接管30个，100mL19＃单口瓶60个，250mL19＃锥行瓶30个。二、学生分组情况和要求（共32人）1）共32人，分8大组进行，每大组4人（分为2小组，每小组2人），合成一个噁二唑衍生物的目标化合物。2）每大组合成噁二唑衍生物至少40g（合成方案中只需按摩尔比投料即可）。3）如没有达到产品重量和质量要求，成绩考核为不及格，下学年重修4）实验时间：7天三．实验方案一(5大组)溶剂处理：四氢呋喃：在250mL单口瓶中加入150mL四氢呋喃和3g切碎的金属钠，1g二苯甲酮，在磨口上涂上凡士林后，装上恒压滴液漏斗和有干燥管冷凝管回流至溶液变蓝色(约6h)，用恒压滴液漏斗收集备用。N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：在250mL单口瓶中加入150mLN,N-二甲基甲酰胺和2g氢化钙，装上有干燥管冷凝管，控温80℃12h，再水泵减压蒸出，备用。吡啶：常压蒸馏，弃去前馏分，备用。二氯亚砜：新蒸，收集76-78℃的馏分。3.1实验对羟基苯甲酰肼的合成HOCOOCH3+NH2NH2H2OHOCONHNH2在250mL单口瓶中，依次加入23.6g(0.16mol)对羟基苯甲酸甲酯，45mL水合肼，120mL无水乙醇。氮气保护下，磁力搅拌回流反应24h，反应中有大量白色固体析出，抽滤，无水乙醇洗涤，真空干燥，称重，计算产率。m.p.281-283℃。1HNMR(400MHz,DMSO,TMS，δ,ppm):9.94(s,1H),9.49(s,1H),7.67(d,2H),6.76(d,2H),4.38(s,2H)。3.2实验芳基甲酰氯的合成COOHRCOClR其中R=F,OCH3,CH3,C(CH3)3,Br3.2a对叔丁基苯甲酰氯的合成在250mL单口瓶中加入40g(0.224mol)对叔丁基苯甲酸，54.6g(0.27mol)3草酰氯，150mL二氯甲烷和5滴DMF，套上冷凝管和有氯化氢气体吸收装置干燥管，磁力搅拌，加热回流反应3h(固体完全溶解)，常压蒸除二氯甲烷，再升温至80℃，减压蒸掉剩余草酰氯，得淡黄色液体。冷却，称重，备用。3.2b溴苯甲酰氯的合成合成方法同3.2a，得到淡黄色液体，称重，计算产率。备用。3.2c对氟苯甲酰氯的合成合成方法同3.2a，得到淡黄色液体，称重，计算产率。备用。3.2d对甲氧基苯甲酰氯的合成合成方法同3.2a，得到淡黄色液体，称重，计算产率。备用。3.2e对甲基苯甲酰氯的合成合成方法同3.2a，得到淡黄色液体，称重，计算产率。备用。3.3实验4-羟基-二苯甲酰肼衍生物的合成COClRHOCONHNH2+CNHNHCROOOH3.3a4-叔丁基-4'-羟基-二苯甲酰肼(ButDBHOH)的合成在250mL三口瓶中加入17g（0.112mol）对羟基苯甲酰肼，先加入180mLN,N-二甲基酰胺（经干燥处理，备用），然后加入20mL三乙胺。缓慢自恒压滴液漏斗中滴加等量的对叔丁基苯酰氯。滴加完毕后，氮气保护下加热至80℃反应4h，反应后溶液呈棕黄色。冷却至室温后，减压蒸出大部分溶剂，将剩余的溶液倒入碎冰中，产生大量白色沉淀，静置过夜，抽滤，依次用去离子水、乙醇、石油醚洗涤，真空干燥，得白色粉末，称重，计算产率。直接进行下一步。3.3b4-氟-4'-羟基-二苯甲酰肼(FDBHOH)的合成合成方法同3.3a，得到灰白色固体，称重，计算产率。直接进行下一步。3.3c4-甲氧基-4'-羟基二苯甲酰肼(MeODBHOH)的合成合成方法同3.3a，得到灰白色固体，称重，计算产率。直接进行下一步。3.3d4-甲基-4'-羟基二苯甲酰肼(MeDBHOH)的合成合成方法同3.3a，得到灰白色固体，称重，计算产率。直接进行下一步。43.3e4-溴-4'-羟基二苯甲酰肼(BrDBHOH)的合成合成方法同3.3a，得到灰白色固体，称重，计算产率。直接进行下一步。3.4实验2-芳基-5-(4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑的合成CNHNHCROOOHRNNOOH3.4a2-(4-叔丁基苯基)-5-(4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑(Bu-OXD-OH)的合成在500mL三口瓶中，依次加入16.9g(0.054mol)2-(4-叔丁基苯基)-5-(4'-羟基苯基)二酰肼，180mL二氯亚砜（新蒸），在氮气保护下加热回流反应5h。冷却至室温后，先常压蒸除二氯亚砜至不再滴出，再减压蒸除剩余的二氯亚砜。将剩余的溶液倒入300mL碎冰中，大量白色沉淀产生，静置过夜，抽滤，依次用去离子水、乙醇、石油醚洗，得到灰白色固体，真空干燥，得白色粉末，称重，计算产率。m.p.312.0-316.0℃。3.4b2-(4-氟苯基)-5-(4'-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑(F-OXD)的合成：合成方法同3.4a，得到灰白色固体粉末，称重，计算产率。m.p.321.0-323.0℃。3.4c2-(4-甲氧基苯基)-5-(4'-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑(CH3O-OXD)的合成合成方法同3.4a，得到灰白色固体粉末，称重，计算产率。m.p.298.0-300.0℃3.4d2-(4-甲基苯基)-5-(4'-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑(CH3-OXD)的合成合成方法同3.4a，得到灰白色固体粉末，称重，计算产率。m.p.310.0-312.0℃。3.4e2-(4-溴苯基)-5-(4'-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑(Br-OXD)的合成合成方法同3.4a，得到灰白色固体粉末，称重，计算产率。m.p.314.0-317.0℃。5四．实验方案二(3大组)溶剂处理：四氢呋喃：在250mL单口瓶中加入150mL四氢呋喃和3g切碎的金属钠，1g二苯甲酮，在磨口上涂上凡士林后，装上恒压滴液漏斗和有干燥管冷凝管回流至溶液变蓝色，用恒压滴液漏斗收集备用。N,N-二甲基甲酰胺：在250mL单口瓶中加入150mLN,N-二甲基甲酰胺和2g氢化钙，装上有干燥管冷凝管，控温80℃12h，再水泵减压蒸出，备用。吡啶：常压蒸馏，弃去前馏分，备用。二氯亚砜：新蒸，收集76-78℃的馏分。4.1实验1,4-二[5-(4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯(OXD1)的合成HOCOCH3NH2NH2H2OCNHNH2OOethanol,N2HO1ACOOHHOOC(COCl)2ClCOC1BpyridineHOCNHNHCOOCNHNHCOH1CN2SOCl2NNONNOHOOXD1N2,reflux,refluxOClOHOO（1）对羟基苯甲酰肼(1A)的合成及表征在250mL的单口圆底烧瓶中，依次加入15.2g(0.1mol)对羟基苯甲酸甲酯、32mL的水合肼(80%)和80mL无水乙醇，回流反应24h，析出大量白色针状固体，抽滤，真空干燥称重，计算产率。m.p:281.0～283.0℃。1HNMR(400Hz,DMSO-d6,TMS),δ(ppm):9.94(s,1H,OH),9.49(s,1H),7.69-7.67(d,2H),6.79-6.76(d,2H),4.38(s,2H)。（2）对苯二甲酰氯(1B)的合成6在装有干燥装置的250mL的单口圆底烧瓶中加入8.00g(0.0482mol)对苯二甲酸，加入23.48g(0.12mol)草酰氯，150mL二氯甲烷和5滴DMF，加热回流反应3h（固体完全溶解），再升温至80℃，减压蒸掉剩余草酰氯，得到黄色溶液，冷却静置后析出针状晶体，称重，计算产率。备用。（3）N,N'-二(4-羟基苯甲酰基)-1,4-苯二甲酰肼基(1C)的合成[34]在250mL的三口圆底烧瓶中依次加入13.9g(0.0911mol)对羟基苯甲酰肼(1A)，120mL新蒸吡啶和20mL三乙胺，然后自恒压滴液漏斗缓慢滴加30mL甲苯和对苯二酰氯(1B)的混合液，氮气保护下室温下搅拌30min，然后控温在120℃回流反应12h。冷却至室温后，减压蒸出大部分溶剂，将剩余的溶液缓慢倒入碎冰中，立即产生白色沉淀，静置过夜，抽滤，无水乙醇洗涤，真空干燥，得到白色粉末，称重，计算产率。m.p:312.0～316.0℃。1HNMR(400Hz,DMSO-d6,TMS),δ(ppm):10.14(s,4H,CONH),10.10(s,2H,OH),7.80-7.78(d,8H),6.85-6.83(d,4H)。（4）1,4-二[5-(4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯(OXD1)的合成[28,29]在250mL三口圆底烧瓶中，加入15.2g(0.0351mol)N,N'-二(4-羟基苯甲酰基)-1,4-苯二甲酰肼基(1C)，在氮气氛围和电磁搅拌下，加入150mL新蒸二氯亚砜，氮气保护下控温80℃，回流反应6h，减压蒸馏出多余二氯亚砜，冷却后，将溶液倒入500mL碎冰中，形成米黄色状沉淀，静置，抽滤，将固体溶于100mLDMF加入250mL单口瓶中，再加入2M/L的氢氧化钠溶液30mL,加热至60℃反应2h，倒入100mL水中，用稀盐酸调节pH值等于5-6，析出大量固体，静置，抽滤，无水乙醇洗，真空干燥，得淡黄色固体，称重，计算产率。m.p:314.0～321.0℃。1HNMR(400Hz,DMSO,TMS),δ(ppm):10.3(m,2H,-OH)8.01-7.91(t,4H,)7.45-7.42(t,4H)6.99-6.96(t,4H)。4.2实验2,5-二(3-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑(OXD2)的合成7NH2NH2H2OHOCOOH(CH3CO)2OH2SO4CH3COCOOHO2A(COCl)2CH3COCClOO2BTHFCNHNHCOCCH3OOO2CSOCl2OXD2NNOOHHOCOOH3C（1）3-乙酰氧基苯甲酸(2A)的合成在100mL单口瓶中，依次加入5.00g(0.0362mol)间羟基苯甲酸，30mL乙酸酐，自恒压滴液漏斗滴加4mL浓硫酸，恒温75℃下反应40min，趁热倒入冷水中，立刻产生大量白色固体，静置过夜，抽滤，干燥，无水甲醇重结晶，得到白色片状晶体，称重，计算产率。1HNMR(400Hz,DMSO-d6,TMS),δ(ppm):7.69-7.67(d,1H),7.52(s,1H),7.20-7.16(t,1H),7.05-7.03(d,1H),2.02(s,3H)。（2）3-乙酰氧基苯甲酰氯(2B)的合成在250mL单口瓶中加入5.63g(0.0313mol)3-乙酰氧基苯甲酸(2A)，7.62g(0.0376mol)草酰氯，150mL二氯甲烷和5滴DMF，装上冷凝管和带有氯化氢气体吸收装置的干燥管，回流反应3h（固体全部溶解），常压蒸出二氯甲烷，再升温至80℃加压蒸出多余的草酰氯，得到黄色溶液，称重，计算产率。备用。（3）3,3'-二乙酰氧基-二苯甲酰肼(2C)的合成在250mL三口圆底烧瓶中，依次加入5.84g(0.0294mol)3-乙酰氧基苯甲酰氯(2B)、40mLTHF（经过钠回流，再蒸出备用），冰浴下自恒压滴液漏斗缓慢滴加15mL水合肼(80％)，30mLTH