帕金森病运动波动症和异动症的治疗(循证分析)

2006美国神经病学学会（AAN）最新帕金森病治疗指南：帕金森病运动波动症和异动症的治疗（循证分析）美国神经病学学会(AAN)质量标准分组委员会(QSS)R.Pahwa,etal.Neurology.2006;66:983-995帕金森病运动波动症和异动症治疗的循证分析背景目的方法结果药物/手术治疗的疗效及不良发应的循证分析结论建议帕金森病多巴胺能治疗早期有效，长期治疗大多数患者会出现运动波动和异动症等并发症，这些运动并发症可损害患者生活质量，引起明显的残疾目前存在以下问题：背景①哪些药物减少“关”期时间？②减少“关”期时间的药物疗效比较如何？③哪些药物减少异动症？④丘脑底核（STN）、苍白球内侧部（GPi）、丘脑腹中间核（VIM）的脑深部电刺激（ＤＢＳ）是否减少“关”期时间、异动症、抗帕金森病药物用量及改善运动功能？⑤DBS术后预后良好的预测因素是什么？目的对伴有左旋多巴诱导的运动波动和异动症的帕金森病患者药物治疗和外科治疗的循证治疗建议方法包括运动异常专家、神经病学专家在内的美国神经病学会（AAN）质量标准小组（QSS）委员会10名成员评估检索到的文献文献来源于1965-2004年期间MEDLINE、EMBASE、Ovid数据库文献检索药物治疗针对问题①②③，使用以下关键词检索：帕金森病、异动症、运动波动、双盲试验、随机试验、安慰剂对照试验、临床试验、药物治疗、人类研究、腺苷A2A拮抗剂、金刚烷胺、阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、控释左旋多巴、恩他卡朋、培高利特、普拉克索、雷沙吉兰、罗匹尼罗、司来吉兰、托卡朋、氯氮平、罗替戈汀随机对照试验要求：-运动波动或异动症患者，样本量≥20例，试验时间持续3个月以上-对于某种药物，如果没有满足3个月标准的相关试验，则入选较短时间的试验，但研究级别会降低共检索730篇文献，其中26篇满足要求文献检索手术治疗针对问题④⑤，使用以下关键词检索：脑深部电刺激和帕金森病、DBS和帕金森病、丘脑底刺激和帕金森病、苍白球刺激和帕金森病、丘脑刺激和帕金森病随机对照试验要求：-术后运动波动或异动症患者，样本量≥20例，术后随访时间≥6个月共检索458篇文献，其中20篇满足要求-13篇丘脑底刺激-1篇丘脑底和苍白球刺激-2篇苍白球刺激-4篇丘脑刺激①哪些药物减少“关”期时间？药物治疗——疗效及不良反应的循证分析纳入循证分析的药物种类多巴胺受体激动剂MAO-B抑制剂COMT抑制剂控释卡比多巴/左旋多巴多巴胺受体激动剂——疗效药物研究级别样本量（治疗组/安慰剂组）试验时间（周）治疗组“关”期时间减少程度安慰剂组“关”期时间减少程度培高利特I189/1872432%(1.8h)*4%(0.2h)普拉克索I181/1793231%*7%II79/834015%(2.5h)*3%罗平尼咯II23/231223%*4%II95/542311.7%*5%阿扑吗啡II20/9434%(2.0h)*0溴隐亭II84/83408%3%卡麦角林III19/182440%(2.0h)*18%(0.7h)III17/102459%(3.3h)*NS*P＜0.05多巴胺受体激动剂——不良反应不良反应发生率（%）恶心症状性体位性低血压眩晕嗜睡幻觉足部水肿意识错乱18-36%5-48%（卡麦角林、普拉克索最高）11-37%10-35%（阿扑吗啡最高）10-19%卡麦角林8%阿扑吗啡10%普拉克索14%卡麦角林16%多巴胺受体激动剂各药物相关不良反应相似个别病例报告培高利特可致心脏瓣膜纤维化MAO-B抑制剂——疗效药物研究级别样本量（治疗组/安慰剂组）试验时间（周）治疗组“关”期时间减少程度安慰剂组“关”期时间减少程度司来吉兰III50/466NRNR司来吉兰口腔崩解片II94/461232%(2.2h)*9%(0.6h)雷沙吉兰（0.5mg）I164/1592623%(1.4h)*15%(0.9h)雷沙吉兰（1.0mg）I149/1592629%(1.8h)*15%(0.9h)雷沙吉兰I231/2291821%(1.2h)*7%(0.4h)*P＜0.05MAO-B抑制剂——不良反应不良反应发生率（%）司来吉兰司来吉兰口腔崩解片雷沙吉兰恶心呕吐症状性体位性低血压眩晕幻觉足部水肿意识错乱抑郁睡眠障碍食欲缺乏体重减轻平衡困难黑色素瘤20%——3%————3.7-6.7%12%6%2%————3%6%4%2%————2%6%————————3%————3%————1.8-5.4%————2.4-9.4%————3.4-5.5%————0.6%COMT抑制剂——疗效药物研究级别样本量（治疗组/安慰剂组）试验时间（周）治疗组“关”期时间减少程度安慰剂组“关”期时间减少程度托卡朋(100mgtid)II69/661232%(2.3h)20%(1.4h)托卡朋(200mgtid)II67/661248%(3.2h)*20%(1.4h)托卡朋(100mgtid)II60/581231.5%*11%托卡朋(200mgtid)II59/581226.2%11%恩他卡朋I103/10224NRNRI227/2291821%(1.2h)*7(0.4h)II197/1042425.8%(1.6h)13.4%(0.9h)II85/862423.6%*(1.3h)1.9%(0.1h)II99/63120.9h0.4h*P＜0.05I级RCT研究：恩他卡朋显著增加PD患者“开”期时间与安慰剂相比，恩他卡朋组每日平均“开”期时间增加5%，P=0.003ParkinsonStudyGroup.AnnNeurol1997;42:747-55I级RCT(LARGO)研究：恩他卡朋显著减少PD患者“关”期时间与安慰剂相比，恩他卡朋组每日平均“关”期时间减少1.2h，P＜0.001ORascol,etal.Lancet2005;365:947-54I级RCT(LARGO)研究：恩他卡朋显著改善PD患者运动功能UPDRS（UnifiedParkinsonDiseaseRatingScale）帕金森病综合评分量表ORascol,etal.Lancet2005;365:947-54I级RCT(LARGO)研究：恩他卡朋显著改善PD患者日常生活能力UPDRS（UnifiedParkinsonDiseaseRatingScale）帕金森病综合评分量表ORascol,etal.Lancet2005;365:947-54其他II级RCT研究：恩他卡朋显著减少PD患者“关”期时间[1]PoeweWH,etal.ActaNeurolScand2002;105:245-55[2]RinneUk,etal.Neurology1998;51:1309-14[3]FenelonG,etal.JNeuralTransm2003;110:239-51-1.6-0.9-1.3-0.1-0.9-0.4-2-1.5-1-0.50恩他卡朋安慰剂PoeweWH等1RinneUK等2FenelonG等3每天[关]期较基线减少时间*P＜0.05**COMT抑制剂——不良反应不良反应发生率（%）托卡朋恩他卡朋腹泻恶心嗜睡幻觉症状性体位性低血压20-34%8-20%28-50%10-20%16-32%4%24%4-9%24%——个别病例报告托卡朋可致肝毒性控释卡比多巴/左旋多巴药物研究级别样本量（治疗组/安慰剂组）试验时间（周）治疗组“关”期时间减少程度卡比多巴/左旋多巴CR/IRIII2016NS卡比多巴/左旋多巴CR/IRIII2124NS卡比多巴/左旋多巴CR/IRIII2816NS卡比多巴/左旋多巴CR/IRIII2416NS交叉研究（卡比多巴/左旋多巴CRvs卡比多巴/左旋多巴IR）结论研究级别恩他卡朋雷沙吉兰培高利特普拉克索罗平尼咯托卡朋阿扑吗啡卡麦角林司来吉兰控释卡比多巴/左旋多巴溴隐亭I22110000000II30012210101III00000002140证据级别AABB*BB*CCCCC结论有效减少“关”期时间减少“关”期时间很可能是有效的减少“关”期时间可能是有效的不减少“关”期时间*托卡朋（肝毒性）和培高利特（心脏瓣膜纤维化）需谨慎使用，使用时应监测建议对伴运动波动症的帕金森病患者，AAN推荐：恩他卡朋和雷沙吉兰应作为减少“关”期时间的药物（A级证据）培高利特、普拉克索、罗平尼咯、托卡朋可作为减少“关”期时间的备选药物（B级证据）阿扑吗啡、卡麦角林、司来吉兰可考虑作为减少“关”期时间的备选药物（C级证据）控释卡比多巴/左旋多巴不作为减少“关”期时间的药物（C级证据）②减少“关”期时间的药物疗效比较如何？药物治疗——疗效及不良反应的循证分析抗PD药物减少“关”期时间疗效比较药物研究级别结果雷沙吉兰(1mg/d)vs恩他卡朋(每剂左旋多巴200mg)I减少“关”期时间NS普拉克索(3.4mg/d)vs溴隐亭(22.6mg/d)II减少“关”期时间NS卡麦角林(3.2mg/d)vs溴隐亭(22.1mg/d)II减少“关”期时间NS罗平尼咯(10mg/d)vs溴隐亭(18mg/d)II减少“关”期时间罗平尼咯17.7%溴隐亭4.8%托卡朋(100mg/d)vs恩他卡朋(每剂左旋多巴200mg)II增加“开”期时间NS托卡朋(100-200mg/d)vs培高利特(2.2mg/d)III减少“关”期时间NS结论6项研究（１个I级研究、４个II级研究、1个III级研究）比较了抗帕金森病药减少“关”期时间的疗效雷沙吉兰与恩他卡朋相当溴隐亭与普拉克索相当托卡朋与培高利特相当卡麦角林与溴隐亭相当托卡朋与恩他卡朋相当罗平尼咯可能优于溴隐亭建议在减少“关”期时间方面，罗平尼咯可能优于溴隐亭（C级证据）此外，没有充分的证据显示一种药物优于另一种药物（U级证据）③哪些药物减少异动症？药物治疗——疗效及不良反应的循证分析减少异动症的药物疗效药物研究级别样本量试验时间（周）结果金刚烷胺(100mg,bid)vs安慰剂II243治疗组异动症评分降低25%治疗组最大异动症评分降低17%氯氮平(39.4mg/d)vs安慰剂III5010治疗组每日异动症减少1.7h安慰剂组每日异动症减少0.7h其他药物的研究，包括右美沙芬、咪唑克生、美金刚、奈比隆、喹硫平、瑞马西胺、利鲁唑、沙拉左坦、他伦帕奈、bupidine、istradefylline不符合入选标准结论研究级别金刚烷胺氯氮平I00II10III01证据级别CU结论减少异动症可能是有效的减少异动症的支持/不支持证据不足建议金刚烷胺可以考虑作为减少帕金森病异动症的治疗药物（C级证据）氯氮平减少异动症的支持/不支持证据不足（U级证据）氯氮平潜在的毒性包括：粒细胞缺乏、癫痫发作、心肌炎、体位性低血压，使用时需监测白细胞数量④丘脑底核（STN）、苍白球内侧部（GPi）、丘脑腹中间核（VIM）的脑深部电刺激（ＤＢＳ）是否减少“关”期时间、异动症、抗帕金森病药物用量及改善运动功能？手术治疗——疗效及不良反应的循证分析部位研究级别样本量PD时间（周）随访时间基线UPDRS*随访UPDRS†异动症/”关”期时间改善情况药物减少情况B-STNIII96NA6个月56%52%Rush异动症58%日记：异动症减少23-7%“关”期时间减少49-19%37%B-STNIII26151年54%64%(1y)UPDRS(#32)异动症86%UPDRS(#39)”关”期时间83%20%B-STNIII3319121年2年40%(1y)37%(2y)32%(1y)28(2y)日记：异动症减少18-4%(1y)19-11%(2y)“关”期时间减少44-20%(1y)43-17%(2y)54%(1y)57%(2y)B-STNIII20126个月59%49%UPDRS(#32)异动症50%UPDRS(#33)异动症100%33%丘脑底核（STN）电刺激疗效*基线药物关期vs药物开期的改善%†随访期药物关期/刺激开期vs基线药物关期