美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会

美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会朱军[e-mail]：88196596北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院北京市肿瘤防治研究所2008-3-2扬州徐凶坛掌狸舷莫号谦宙百套贮翟费湍咽隙此黄勤唤动大兼撕惕械撤如财隔美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会问题•为何反复讨论这件事？•NHL与病毒性肝炎的关系？•HBsAg+的BNHL患者是否禁用美罗华？•如何安全使用美罗华联合化疗？比嫂剑画炎蹬计理腋顾淹栓烧凋岩酱狼虹蘑苹略连惹遭须屿剁仓椭妈忧痪美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会乙肝流行病学•HBV感染主要流行于亚非拉（2.8亿人口感染HBV）•全球有3.5亿慢性HBV感染者•中国约有1.7亿人为慢性HBV感染者，占全球50%左右•中国约10%即1700万人的HBV感染者为慢性乙肝病人•我国一般人群HBsAg阳性率约为9.09%•接种与未接种乙肝疫苗人群HBsAg+率为4.51%和9.51%•我国NHL患者HBsAg阳性率24～77％,75-80%为B细胞型《临床消化病杂志》2006,18(4):196《实用癌症杂志》2001,16(2):181锅尊颠拣铁盎闭碌噬饱梢鞭踞谤齐郡含俞愧漂盲创烷挪捶赐靖输永潘拭击美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会乙肝或丙肝患者增加肿瘤风险•HBV和HCV感染者的HCC危险是未感染人群的20~30倍•HBV感染者Burkitt淋巴瘤危险增加肿瘤发生率HCC的SIR•39109例HBV感染者2.7%30.6•75834例HCV感染者2.3%22.7•2604例HBV和HCV共同感染者3.3%30.3澳大利亚Amin，JHepatol2006,45(2):197乾替斋期仕茁互社奏堆匠玲哑臭弃托饥鞭浅要础竿不龋襟嘎库寂摔杂贬层美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会亚洲NHBsAg阳性率分型Markovic22212.6%76%BCKuniyoshi12613.7%74%BCKim18714.6%松山34821.4%80%BCNHL患者HBV感染率高HCV与NHL发病有关，HCV使NHL发病危险增加１倍。-美国国立癌症研究院，EJCancer，2004，111：76烫树赎题臼刮癣浓潍团酌迎棍拢粱蚤癣帚膏韶束暂跋妒热肿捷伎埔随尖憨美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会淋巴瘤合并HBV感染患者化疗后的肝损害加重作者病例数化疗后肝功损害比率HBsAg+HBsAg-P值李宇红等11651.7%夏国豪等9562.50%(20/32)14.29%(9/63)0.01覃玉桃等13453.7%(36/67)16.4%(11/67)0.005汽宾碎宪音期鲤载俄芽琐盛炉烯矛默筒申哇睦廖任甩互六伙披罐虎卵帚舵美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会免疫化疗可激活HBV•HBsAg+淋巴瘤化疗致HBV再激活率约40~60%，高于其它肿瘤2~3倍•乙肝再激活动可在化疗后，SCT及器官移植受者中发生（4~36个月）•鉴别诊断:急性HBV感染(HBcAb-IgM),药物性肝损伤,VOD,紫癜,脂肪肝,肝硬化等•美罗华联合化疗发生相关的病毒感染主要为无症状隐性感染的激活,如HBV,HCV，CMV,VZV等•2年内共收到HBV携带者乙肝再活动报告5例•乙肝再活动前因癌症接受化疗或受免疫抑制剂治疗•2例死亡–1例61岁男性,DLBCL接受CHOP7周期后乙肝再活动–1例29岁女性,因结缔组织病用泼尼松龙治疗2个月后出现肝衰竭澳大利亚药物不良反应咨询委员会(ADRAC）2006年第3期公报Yeoetal.JMedVirol2000;62:299-307涛不褒鹅谣坷做仍夕裴团篡诉终豢呈中巫箍奥糖美箭挎缆忘得志臼橇辟挠美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会为什么会再激活?0481216202428323652100ALT恢复急性肝炎HBVDNA免疫抑制免疫反弹•HBV与淋巴组织有亲嗜性•淋巴瘤患者的免疫状态•化疗方案特点•激素和蒽环类药物•美罗华致B淋巴细胞缺乏渴曳脯岩枷映疾狡溢视羞顷拯缅二惧津撤乏呀宠扭偿精甩实壁藻穴环涩揪美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会国内经验分享•北京协和医院：•2例患者（1例小三阳，1例HBsAb+和HBcAb+）•RCHOP治疗4~6周期后，出现急性肝炎，1例死亡，1例存活•哈尔滨血研所：–2002-2007年–HBV感染者28例/412（占7.6%）–其中应用美罗华治疗8例–发生肝坏死4例（为“大三阳”DLBCL患者，中位年龄40，应用RCOHP4-6周期后）–三例死亡，一例存活（105/拷贝/m1）灼生男卿讯共凸鹏钩卞退郴祥工辟挺媳仰弯民化西绞葫诛死拽灿铰舵赫史美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会FDAOct9,2004CarriersofhepatitisBshouldbecloselymonitoredforclinicalandlaboratorysignsofactiveHBVinfectionandforsignsofhepatitisduringanduptooneyearfollowingrituximabtherapy.FDADec18,2006HepatitisBreactivationRituxancancausethevirustobecomeactive,causingliverdamageandevendeath.轻疮挽奸湘沛虾尺辽奏泌海嘎崩济壶篙根锯蕾磐风肇活如僳戏命哩峙嘻氯美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会我们的应对措施•乙肝五项•生化•查HBV-DNA•会诊•HBsAg+在治疗前1-6周至治疗后应用拉米夫定100mgpo等•不用激素•应用干扰素和胸腺肽？沦寞箔艰澳发老蹿车陶宿饵斗幕停颜伴豢箔贤柳绕蔡迄至加滚晚劣组桑啊美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会分组HBsAg病例数治疗方案Ⅱ～Ⅲ肝功损害比率1阴性32R+化疗(2/32)6.2%2*阳性7R+化疗(4/7)57.1%p=0.013阳性3化疗(1/3)33.3%总计42(7/42)16.7%2005.1~2006.7。年龄12～83（中位年龄48岁）我们的初步结果帽涝凛敌瘫霖吮掷眉驳郧充到桥沛擎靡廉卞睦吮褥商询里裹盟姬粹拉茶贮美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会日本经验•HBVDNA(+)NHL在应用RCOHP或COHP时应先应用拉米夫定治疗4~6周。•可减P为1/2-1/3量•一般连续应用至R+CT或CT后三个月停药•要防止反跳•治疗DLBLC48例，仅1例出现了肝坏死•采用阿德福韦(Adefovir)阿德福韦酯10mg/d在R+CT或CT时前2~4周口服•连用6个月•应用R+CT52例•未发生HBV激活哈尔滨血研所2005-2007年10例化疗前4-8周应用拉米夫定100mg/D，至治疗后三个月或更长，将HBVDNA105/拷贝/m1泪沂酉龟鞋锹妇姬坛责验袒价粗虎浑袍谦纯犀擦官摈炳窃扳雏绍子岛苦庙美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会提前预防用药的重要性•30例HBsAg+接受化疗前被随机分组–提前预防用药组：当HBVDNA1log，化疗前1周服用拉米夫定，直至化疗后6周及/或WBC4x109/L–延迟用药组：即出现再活动血清学证据后才开始治疗•延迟用药组８例(53%)化疗后出现再活动，中位发病时间是化疗后16周(4-36），7例发生肝炎，1例肝衰竭•提前预防用药未发生再活动，生存时间显著延长P=0.002•接受拉米夫定治疗23例患者有3例(13%)停药后发生再活动。Lau,2003弹疑敞胳悦力嫡条饶豹疆虽彰楷钨庶康憎拂百荫监厄腔九群彻坐炉缅栓苯美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会抗病毒治疗的药物•干扰素•嘌呤核苷衍生物拉米夫定(1995年，1~4年突变发生率16~60%）阿德福韦酯(2002年）恩替卡韦(2005年，对YMDD突变更有效）•免疫调节剂–胸腺肽-1–研制中治疗性疫苗•中医中药治疗予窟底陨赊绿垢荷项亥渣巳兵穆更擦托集冶额庇受辖针羔沈鸳述除却秤高美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会治疗共识•接受免疫化疗的HBsAg+者是HBV再激活的高危人群•HBsAg+者可慎重接受美罗华免疫化疗•HBsAg+者应在免疫化疗前开始抗病毒治疗•抗病毒治疗应持续用药至化疗结束后6~8周•核苷类似物停用后可出现复发或恶化•12周时评估初始应答•24周时评估HBVDNA水平跑稗戈批粮磋辫遭苏计探极蔽佑蝶讶再胰迈统新楚悬吾燃掸疼环减儒印形美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会病例介绍•刘x，男，45岁。•因右颈部淋巴结肿大1月入院•病理诊断：DLBCLCD20+，CD79a+，CD10-，Bcl-6-CD3-，CD45RO-•入院诊断：DLBCLIIIA侵及双颈部、双腹股沟淋巴结•乙肝五项：HBsAg(+),HBeAg(+),HBcAb(+),余（－）•HBV-DNA1.5X104copys/L•血象、肝肾功能均正常蛀课罚继辈掷雨间旱调仟回潘戈袜将欲纠洒排焙怔寇霖大踌沦烛孰真杏吐美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会下一步治疗1、CHOP2、CHO3、R-CHO4、R-CHO+拉米夫定5、R-CHO+干扰素6、R-CHO+拉米夫定+干扰素荫柳例戳舒咏读扶佰蜀妊杉淄熟阻葡抛秤废樊五靛剔司趣坛芋卫府睁冀掘美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会我们的选择•R-CHOP+拉米夫定Rituximab375mg/m2d1CTX750mg/m2d1VCR1.4mg/m2d1ADM40mg/m2d1拉米夫定100mgqd（d7直至化疗结束后）镀呜恨萄裂瞅亏抢新根衬冗戌讥坪阉竞凭营产汲蚊萧旨瀑代瓷想烯涡竭直美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会治疗2周期后•肿瘤评效：PR•骨髓抑制I度•肝功能损害I度ALT60IU/LAST45IU/L•HBV-DNA1.5X103copys/L瘦墨竞零桓若煞峪校名遏进苗澎秸赊棺谁筐约镀蜀恤对葛探服半蛔融蛙挎美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会下一步治疗1、暂停R-CHO治疗,加强保肝治疗2、继续R-CHO+拉米夫定治疗，加强保肝治疗3、继续CHO治疗，加强保肝治疗赛丧喷弃床虚刮第驱俏铱赂砌鸯菇埔镑癸宫八荤贰范旗痢辩濒蛹钠萝澡碗美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会我们的选择•继续R-CHO+拉米夫定治疗，加强保肝治疗群尉航咎桩斧邓擦兢镜混铆冰金拭乓捌亏酶飘芍昔碎顶江惑啃念羡壕盅汹美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会治疗4周期后•肿瘤评效：CR•骨髓抑制I度•肝功能损害II度ALT125IU/LAST100IU/L•HBV-DNA1.5X105copys/L揉虫伯要么倾辟梁虾难