苯二氮卓类

第五章镇静催眠、抗癫痫药和精神障碍治疗药Sedative-hypnotics,AntiepilepticsandDrugsforPsychiatricDisorders第一节镇静催眠药(Sedative-hypnotics)镇静催眠药为中枢神经系统抑制药物，使人的紧张、焦虑和失眠等精神过度兴奋状态受到抑制，从而平静地进入睡眠状态。镇静催眠药分类苯二氮卓类药物巴比妥类药物其它类药物一、苯二氮卓类药物(Benzodiazepines)苯二氮卓类药物镇静催眠抗焦虑的首选药，也有中枢性肌肉松弛、抗惊厥等活性。NNR4123456791/2/3/4/5/6/ABCR1O8R2R3（一）苯二氮卓类药物的发展(TheDevelopmentofBenzodiazepines）NNClNHCH3O氯氮卓NNClCH3O地西泮NR1NOR3R1=H,R2=H,R3=NO2,硝西泮R1=H,R2=Cl,R3=NO2,氯硝西泮R1=(CH2)2N(C2H5)2,R2=F,R3=Cl氟西泮R2NHNOClOHR1R1=H奥沙西泮R1=Cl劳拉西泮NNSClFCH2CF3夸西泮NNClFNH3C咪达唑伦NHNOBrOF卤噁唑仑SNNNNCH3依替唑伦ClCH3NNNClR2NR1R1=HR2=H艾司唑伦R1=CH3R2=H阿普唑伦R1=CH3R2=Cl三唑伦NNClCH3O地西泮（二）苯二氮卓类药物的作用机理(ActionMechanismofBenzodiazepines）γ－氨基丁酸（GABA）是中枢神经的抑制性递质，它至少作用于两种不同类型的GABA。GABA受体与Cl－通道相偶联，当GABA受体激动时，Cl－通道开放的数目增多，Cl－进入细胞内数量增加，产生超极化而引起抑制性突触后电位，减少中枢内某些重要神经元的放电，引起中枢神经系统的抑制作用。当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则GABA更易打开Cl－通道，导致镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等作用。（三）苯二氮卓类药物的构效关系母核为1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮。A环为苯环，其7位引入吸电子基能增强活性，NO2CF3BrCl；苯环被其它杂环如噻吩、吡啶等取代，活性下降。B环为七元亚胺－内酰胺结构，是产生药理作用的基本结构；1位的取代基不是活性必需的；2位一般是羰基；3位被羟基取代，活性不影响，但能较快清除。C环为苯环不是与受体结合所需要，但可提高药物分子的亲脂性或与受体结合的立体相互作用。苯基的2’引入吸电子基(ClFBrNO2CF3H)，活性增强。在1,2或4,5位并入杂环，对受体具有高度亲和力，活性增强。（四）苯二氮卓类的立体化学NNClCH3ONNClCH3OHHHHabNNClCH3ONNClCH3OHCH3CH3HSR稳定,活性强（六）苯二氮卓类药物的体内代谢(MetabolismofBenzodiazepines）苯二氮卓类药物在体内代谢主要在肝脏中进行。体内代谢包括1位N-去甲基、C3位上羟基化、苯环酚羟基化、氮氧化合物还原、1，2位开环。MetabolismofDiazapamNNOClCH3diazepanNHNOClOH4'hydroxydesoxydemoxepamNHNOClnordazepamNHNOClOH9-hydroxydesoxydemoxepamNHNOClOHoxazepam地西泮(Diazapam)7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮，又名安定。7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，以及用于抗癫痫和抗惊厥，也用于震颤及肌肉痉挛，口服可作麻醉前给药，静注可用于全麻的诱导。NNCH3OCl地西泮的合成（CH3)2SO4CH3C6H5Fe,HClC2H5OHClON3-苯-5-氯嗯呢ClON+CH3ClNHCH3OClCH2COClC6H12ClNCOCH2ClOCH3NNCH3OCl(CH2)6N4.HClCH3OHIII地西泮中杂质(去甲西泮)的鉴定NHNOCl2)NaNO2,HCl3)β-萘酚ClNONHO1)H+红色去甲西泮地西泮的稳定性NNCH3OClH+OH-ClNHCH3O+H2NCH2COOH2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮ONCH3OClNH2H+NNHCH3ClCOOH地西泮在一般条件下稳定，遇酸或碱在加热的条件下发生1，2位和4，5位的水解。口服地西泮后，在胃酸作用下在4,5位发生可逆性水解反应。当开环化合物进入肠道，因pH升高，又闭环成原药。硝西泮和氯硝西泮的水解当7位和1、2位有强吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位进行。硝西泮和氯硝西泮活性较强可能与此有关。NHNOR2R2=H,R3=NO2,硝西泮R2=Cl,R3=NO2,氯硝西泮R1三氮唑和咪唑类苯二氮卓类体内稳定性NNNClR2NR1R1=HR2=H艾司唑伦R1=CH3R2=H阿普唑伦R1=CH3R2=Cl三唑伦三氮唑和咪唑类二氮卓类1，2位并合杂环，水解稳定性增加，活性较强可能与此有关。NNClFNH3C咪达唑伦前体药物Ro－7355NNCH3OClNH2NCH3OClOClNOCH3NHNH2OONH2Ro－7355邻甘氨酰氨基二苯甲酮肽酶前药Ro－7355水溶性艾司唑仑6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑[4,3-α]-1,4-苯并二氮卓，又名舒乐安定。本品镇静催眠作用比硝西泮强2.4～4倍，用量小，毒副作用小。适用于焦虑、失眠、紧张、恐惧以及癫痫大小发作和术前镇静等。NNNClNH艾司唑仑的稳定性艾司唑仑在1，2位并合三唑环，使1,2位水解稳定性增加，因而增加了药物的化学稳定性和代谢稳定性，也增强了药物与受体的亲和力。酸性条件下，室温可发生4，5位的可逆性水解。NNNClNHONNClNHH+NH3+（七）新型苯二氮卓受体激动剂苯二氮卓类药物与苯二氮卓受体结合没有选择性，它们具有耐药性、停药后反跳现象、依赖性、精神运动损害和残余效应等不良反应。因而镇静催眠药正逐步从非选择性向高效、高选择性、低毒副作用的方向发展。新型苯二氮卓受体激动剂（第二代苯二氮卓类药物）不具有苯二氮卓类结构特征，半衰期短，疗效好，副作用小。唑吡坦(zolpidem)NNCH3H3CN(CH3)2O唑吡坦为咪唑并吡啶类化合物，自20世纪90年代以来欧美以其作为主要的镇静催眠药。它可选择性作用于苯二氮卓受体亚型BZR1(ω1受体)，而对BZR2(ω2受体)亲和力很差，对外周苯二氮卓受体亚型无亲和力，因而具有高度选择性。佐匹克隆(zopiclone)NNNONNCH3NClOCO佐匹克隆为吡咯环酮类化合物增强，激动GABAA受体，增强GABA抑制作用。二、巴比妥类药物（Barbiturates）HNNHOOO124563R1R2（一）巴比妥类药物的结构和分类（StructureandClassofBarbiturates)由于具有丙二酰互变异构及内酰胺－内酰亚胺（Lactam-Lactim）互变异构，形成烯醇型呈酸性（pKa=4.12），故称巴比妥酸。HNNHOOONNHOOHONNOHOHONNOHOHHO巴比妥酸单内酰亚胺双内酰亚胺三内酰亚胺124563巴比妥类药物巴比妥酸本身无治疗作用，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才出现活性。不同的取代基，起效快慢和作用时间不同。HNNHOOO124563R1R2巴比妥类药物分类R3NNHOXO124563R1R2名称R1R2R3XpKa作用时间用途苯巴比妥-C2H5-C6H5HO7.4长镇静、催眠、抗癫痫异戊巴比妥-C2H5-(CH2)CH(CH3)2HO7.9中镇静、催眠、麻醉前给药环己巴比妥-C2H5HO7.5中镇静、催眠司可巴比妥-CH2-CH=CH2CH(CH3)(CH2)2CH3HO7.9短催眠、麻醉前给药戊巴比妥-C2H5CH(CH3)(CH2)2CH3HO8.0短催眠、麻醉前给药海琐比妥-CH3CH3O8.4超短催眠、静脉麻醉药硫喷妥钠-C2H5CH(CH3)(CH2)2CH3HS7.6超短催眠、静脉麻醉药巴比妥类药物副作用巴比妥类药物有很强的中枢神经抑制作用并可延伸至呼吸中枢，且易产生耐受性和习惯性，并且服药后次日有头晕和疲倦等副作用。（二）巴比妥类的构效关系与体内代谢（Structure-ActivityRelationshipsandMetabolishofBarbiturates)巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物，其作用强弱、快慢、作用时间主要取决于药物的理化性质，与药物的酸性解离常数、油水分配系数和代谢失活过程有关。1.酸性解离常数对药效的影响巴比妥类药物以分子形式透过生物膜，因而要求解离度小。巴比妥酸和5位单取代巴比妥具有较强的酸性，在生理pH7.4条件下，几乎全部电离，故口服时不易被吸收，吸收后也不易透过血脑屏障进入大脑中枢，因此无镇静、催眠作用。5,5-二取代或1,5,5-三取代巴比妥类药物，分子中只存在内酰胺-内酰亚胺互变结构，酸性减弱（pKa=7-8）在生理pH7.4条件下，具有相当比例的分子态药物，不仅可以口服吸收，也易透过血脑屏障进入大脑中枢，产生镇静、催眠作用。巴比妥类药物在pH7.4时解离状况名称pKa分子态药物％离子态药物％巴比妥酸4.120.0599.955-苯基巴比妥酸3.750.0299.98苯巴比妥7.2943.7056.30海索比妥8.4090.919.092.油水分配系数对药效的影响巴比妥类药物有一定的亲脂性才能穿透血脑屏障，到达作用部位，发挥镇静、催眠作用。因此，药物必须有一个适当的油水分配系数。人的中枢神经系统lgPi约为2.0。巴比妥类药物的lgP约为1.8。对巴比妥酸进行结构修饰，可改变药物的油水分配系数。巴比妥类药物的结构修饰5位C上的修饰N上的修饰2位碳上的O的修饰HNNHOOO124563R1R25位C上的修饰C5上必需有二个取代基，且其碳原子总数必须在4～9之间，使lgP保持一定比值，才有良好的镇静催眠作用。当碳原子总数为4时，出现镇静催眠作用，7～8时作用最强，大于9时作用下降甚至出现惊厥。N上的修饰若在5,5－二取代巴比妥酸氮原子上引入甲基，其结果不仅降低了解离度，而且增加了脂溶度。例如海索比妥，起效快，作用时间短，属于超短时巴比妥类药物。若在二个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。O上的修饰若2位碳上的氧原子以其电子等排体硫取代，即为硫代巴比妥类，虽然解离度增加，但是脂溶性增加。例如硫喷妥，起效快，作用时间短，属于超短时巴比妥类药物。3.代谢过程对药效的影响巴比妥类药物的代谢方式主要是在肝脏的生物转化，其中包括5位取代基的氧化、氮上脱烷基、2位脱硫、水解开环等。代谢结果使药物脂溶性下降，在脑内的浓度降低，失去镇静催眠作用。未经代谢的原形药物可自肾小管重吸收再发挥作用。5位取代基的氧化5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径。根据5位取代基氧化难易程度，作用时间不同。NHNHC6H5C2H5OOONHNHC2H5OOOHONHNHC2H5OOONHNHC2H5OOOOH水解开环NHNHR1R2OOOCHCNHCNH2R1R2OOCR1R2CONH2CONH22位脱硫NHNHC2H5OSOH3CNHNHC2H5OOOH3C氮上脱烷基NNHH3COOOCH3NHNHH3COOO氮上的脱烷基反应进行的比较缓慢，而有些脱烷基化产物排泄比较缓慢从而在治疗过程中产生蓄积作用。（三）巴比妥类药物的一般合成法(SynthesisofBarbiturates）NHNHR1R2OO(S)OH2CCOOC2H5COOC2H5R1XC2H5ONaCHCOOC2H5COOC2H5R1R2XC2H5ONaCCOOC2H5COOC2H5R1R2NHNHR1R2