刘春峰-脓毒症共识解读

1新的脓毒症定义共识解读中国医科大学盛京医院PICU刘春峰主要内容目前对脓毒症的认识脓毒症定义存在问题新的脓毒症定义及诊断脓毒症的认识-重症感染的认识正常机体对感染的反应是一个复杂的过程：目的是控制病原入侵并使感染控制在局部，同时启动损伤组织的修复。机体的反应总的应该是有利的，在抵御微生物入侵及启动修复中发挥重要作用。当然，反应过度、反应不足对机体都有害。同样在这个过程中也可能会造成机体不同程度的损害，所谓“杀敌1000，自损500”病死率居高不下与其病理生理、发病机制并未完全阐明有直接关系感染病原微生物及产物、机体的有害物质(PAMPs，DAMPs)机体细胞反应氧化酶血小板激活激肽补体凝血病/DIC血管/器官损害多脏器衰竭死亡凝血系统激活细胞因子TNF,IL-1,IL-6脓毒症病理生理免疫麻痹（CARS)继发感染、死亡植物神经过去的定义：脓毒症是机体针对病原微生物入侵的全身性炎症反应，全身炎症反应成为脓毒症的标志符但按该学说采取的治疗措施并未给脓毒症治疗预后带来根本性变化，目前为止做了79项大的临床研究，其中72项为阴性结果，6项甚至得出有害的结论，仅一项活化蛋白C的试验最初证实有效，但后来又被否定，说明脓毒症的病理生理远比想象的复杂脓毒症的2个要素脓毒症病原机体反应经典：病原微生物主导病原微生物的载量和毒力越大，炎症反应和组织损伤越重病原微生物载量及毒力负荷与机体反应强度及细胞组织损害功能障碍成比例病原载量毒力负荷炎症反应细胞功能障碍/组织损伤脓毒症的认识-病原作用病原毒力粘附能力侵入能力克服机体免疫免疫破坏各种毒素举例难辨梭状芽孢杆菌毒力基因的变异导致北美严重病例明显增多CA-MRSA基因突变毒力增强，耐药不同病原的病死率表皮葡萄球菌15%金黄色葡萄球菌20-30%肠球菌30%念珠菌40%绿脓杆菌50-70%鲍曼不动杆菌50-70%病原在脓毒症中的作用病原的载量及毒力在一定程度上决定了预后，国际上关于重症脓毒症治疗指南很多内容不断在修订，但唯一不变的是以病原微生物清除为目标的治疗，包括抗生素使用和病灶清除，对降低病死率起到关键作用脓毒症的认识-机体反应正常机体对感染的反应是一个复杂的过程：目的是控制病原入侵并使感染控制在局部，启动损伤组织的修复。机体的反应总的应该是有利的，在抵御微生物入侵及启动修复中发挥重要作用，无反应则病原长驱直入（免疫缺陷）反应过度、反应不足对机体都有害（免疫失衡）适当的反应导致良好的结局和预后—适应性反应脓毒症的“双刃剑”效应（在一定范围内炎症反应是有力的，不要一味抗炎）不同个体、不同性别对感染的反应是不一样的(除病原外，机体遗传因素和患病前状态，在一定程度上决定了疾病转归、治疗的反应和预后（异质性）脓毒症病理学的进展脓毒症是宿主对感染原的复杂反应，这种反应可能被许多内源性因素显著放大，在很多情况下所谓脓毒症或重症感染的器官损伤是单用病原导致的直接破坏不能解释的，内源性反应导致的损伤可能远大于感染直接的损害TimeAntiinflammatory(endogenous)CARSSIRS脓毒症进程中的2个方面-炎症和抗炎RECOVERYOrganInjuryvanderPollT,vanDeventerSJH.InfectDisClinNAm原来脓毒症的诊断是感染基础上符合SIRS标准2条以上，仅聚焦在过度炎症反应上。然而，SIRS作为脓毒症病理学的标志符遇到了挑战。目前认识到脓毒症不仅有促炎反应，还有抗炎反应的早期激活，与此同时伴有非免疫通路的显著变化，如心血管、神经、自主神经、生物能、体液、代谢及凝血系统，所有这些系统变化都是脓毒症的标志感染引起的损害包括：细菌、毒素、代谢产物的直接损害机体反应损害（多系统多通路多层面）超敏反应？？？决定预后的因素：病原的毒力和载量机体的免疫状态和反应性治疗干预的合理性脓毒症诊断存在问题1991年脓毒症共识会议首次定义脓毒症为由感染引起的机体全身炎症反应综合征（SIRS），而有器官功能障碍者定义为重症脓毒症，脓毒性休克则定义为“充分液体复苏后持续存在的脓毒症诱导的低血压”—SEPSIS12001年第二次共识会议虽然认识到这些定义的局限，并且列出了扩展的诊断标准，但由于缺少循证医学证据，并未提出新的定义，事实上，脓毒症及脓毒性休克定义20多年来并无显著改变---SEPSIS2儿童脓毒症相关的定义（2005）1）感染：存在任何病原体引起的可疑或已证实（阳性培养、组织染色或PCR）的感染；或与感染高度相关的临床综合征。2）脓毒症：SIRS出现在可疑或已证实的感染中或为感染的结果3）严重脓毒症：脓毒症+下列之一：心血管功能障碍；急性呼吸窘迫综合征；2个或更多其他器官功能障碍；4）脓毒性休克（感染性休克）：脓毒症并心血管功能障碍（脓毒症引起的休克）5）多器官功能障碍综合症（MODS）2个或2个以上器官或系统功能障碍或衰竭PediatrCritCareMed.2005,6:2-8①中心温度38.5℃或36℃；②心动过速，平均心率同年龄组正常值2个标准差以上（无外界刺激、慢性药物或疼痛刺激），或不可解释的持续性增快超过0.5~4.0h，或1岁出现心动过缓，平均心率同年龄组正常值第10百分位以下（无外部迷走神经刺激及先天性心脏病亦未使用β阻滞剂药物）；或不可解释的持续性减慢超过0.5h；③平均呼吸频率各年龄组正常值2个标准差以上；或因急性病程需机械通气（无神经肌肉疾病，也与全身麻醉无关）；④白细胞计数升高或下降（非继发于化疗的白细胞减少症）；或未成熟嗜中性粒细胞10%两条以上可以诊断（其中一条必须是体温或白细胞异常）儿童SIRS的标准（确定全身感染的参考）PediatrCritCareMed.2005,6:2-8各年龄组特定生理参数和实验室变量（低值取第5百分位，高值取第95百分位）年龄组心率（次/分）呼吸频率白细胞计数心动过速心动过缓（次/分）（×103/mm）~1周1801005034~1个月1801004019.5或5~1岁180903417.5或5~6岁140NA2215.5或6~12岁130NA1813.5或4.5~18岁110NA1411或4.5NA：不适用PediatrCritCareMed.2005,6:2-8脓毒症定义、诊断问题原有脓毒症定义及诊断标准不能将普通感染与重症感染区别开目前使用的符合SIRS两条以上脓毒症诊断标准对临床帮助不大白细胞、体温及心率的变化提示存在炎症及面临感染或其他损害威胁时的机体反应SIRS标准不能完全反应失调的危及生命的宿主反应，不能代表重症感染。许多住院病人符合SIRS标准，包括那些没有感染或不良预后的病人（区分效力差），更不适合门急诊病人澳大利亚及新西兰的调查表明，1/8的入住ICU的重症感染伴有器官衰竭的病人，却达不到SIRS2条以上标准6122符合SIRS,81.6%急诊处理，不需静脉输液，72h内无再就诊，24h内住ICU仅23例，126（2.06%）住ICU,SIRS指标与30天病死率无关，预测需要重症监护的敏感性很低23.2%。109663病人感染并有器官功能衰竭（重症脓毒症），87.9%符合SIRS2条以上，12.1%不符合感染（可疑或已证实）伴以下情况考虑脓毒症或严重脓毒症一般指标体温变化：发热（肛温38.5℃）或低体温（肛温35℃）；心动过速：超过正常年龄相关值的2个标准差，低体温者可以无心动过速；伴以下至少一个脏器功能异常：意识改变、低氧血症、血清乳酸增高或洪脉。炎性指标白细胞增多（12×109/L），或白细胞减少（4×109/L），或白细胞计数正常，或未成熟白细胞10%血浆C反应蛋白水平超过正常值的2个标准差血浆前降钙素水平超过正常值的2个标准差血流动力学指标低血压：低于正常年龄相关值的2个标准差a器官功能障碍指标低氧血症：PaO2/FiO2300mmHg；急性少尿：足量液体复苏后仍尿量0.5ml/（kg·h），持续至少2h；血肌酐升高44.2µmol/L(0.5mg/dl)；凝血功能异常：国际标准化比值INR1.5或APTT60s；肠梗阻：肠鸣音消失；血小板减少：血小板100×109/L；高胆红素血症：血浆总胆红素70µmol/L(4mg/dl)。组织低灌注表现高乳酸血症（乳酸1mmol/L）毛细血管再充盈时间(CRT)延长（≥3s）或花斑脓毒症相关标准（2012年国际指南）脓毒症的异质性受影响个体存在显著的生物学及临床异质性，如不同年龄、不同病原、潜在疾病、并发的损伤（包括外科）及药物都会影响这种异质性，而不同部位的感染进一步增加了其复杂性分子特征认证技术（如转录组学、代谢组学、蛋白组学）可对这些人群更好进行分组。这些特征可能帮助鉴别脓毒症与非感染损害如创伤或胰腺炎实例问题病例，男，1岁，发热3天查体：状态可，BP90/60mmHg,体温39℃，RR35/min,心率139/min,肺可闻及啰音，肝脾不大，腹软不胀，肢温检验：白细胞32x109/L,血CRP289mg/L，血培养：肺炎链球菌生长生化检查均正常（肝肾功能、凝血检查及血气等）诊断：符合脓毒症吗？新的定义更新（Sepsis3)欧洲危重病学会2014年1月起发起了19个相关组织的特别专家组。这个小组从2014年1月到2015年1月召开4次面对面的会议，并通过邮件联系及投票方式讨论并对相关问题作出决议，基于对脓毒症病理学的进一步加深认识及临床大数据分析，提出了脓毒症及脓毒性休克新的定义及诊断标准，结果发表于2016年JAMA杂志上SingerM,DeutschmanCS,SeymourCW,etal.TheThirdInternationalConsensusDefinitionsforSepsisandSepticShock(Sepsis-3).JAMA.2016;315(8):801-810.共识提出的问题目的区分普通感染和重症感染指标确定（感染、宿主反应及器官障碍定义更新标准应适用于医院外、急诊及医院内。另外，共识试图寻求脓毒症生物学、临床诊断及流行病学的一致性脓毒症新的定义及诊断标准脓毒症的新定义针对感染的失调的宿主反应引起的危及生命的器官功能障碍(感染引起机体反应导致不良结局）这个新定义强调感染引发的非稳态宿主反应的重要性，这种反应超出直接感染本身的可能致死性SIRS非特异性诊断标准发热或白细胞增多等仍将有助于感染的一般诊断。这些发现与感染的某些特异性表现（如皮疹、肺实变、尿痛、腹膜炎）共同提示最可能的感染部位及致病微生物SIRS可能仅仅反应适当的宿主反应，而不是失调的反应。脓毒症可引起器官功能障碍，提示其病理生理机制远较感染及其伴随的炎症反应更为复杂细胞损害是导致器官系统发生生理和生化异常的基础，共识对致命性器官功能障碍的强调与上述观点相符，在这种情况下，所谓“重症脓毒症”就显得多余了（新的定义标准没有重症脓毒症）确定病人脓毒症的临床标准根据定义：感染+失调的反应+器官功能障碍共识指出目前没有临床方法能反应失调的宿主反应这一概念。器官功能障碍可以评估通过医院内感染病人的大数据分析，在ICU对可疑感染病人用SOFA评分(表1，AUROC=0.74;95%CI,0.73-0.76)预测死亡风险优于SIRS标准(AUROC=0.64;95%CI,0.62-0.66)。专家组推荐用SOFA评分2分或以上代表器官障碍SOFA评分2分以上感染病人医院总体病死率风险为10%，这高于ST抬高的心梗病人（8.1%）。基于病人基础风险水平，2分以上感染病人死亡风险较2分以下增加2-25倍SOFA评分为重症医学工作者所熟悉，是常规检查项目，并与病死率相关，也方便回顾性评价专家组指出有许多新的确定肾功能或肝功能障碍或凝血障碍的标志物甚至早于SOFA指标，但在引入脓毒症诊断前需要广泛认证，将来脓毒症定义的更新应