微丸制备技术

微丸制备技术PELLETPREPARATIONTECHNIQUE一、概述1、微丸的定义直径在0.5~1.5mm范围内的球形或类球形制剂2、种类速释微丸：30min内释药大于70％骨架型缓释微丸：药物＋难溶性基质，通过磨蚀、融蚀、分散溶出，Higuchi方程肠溶衣型微丸：适合对胃有刺激或胃中不稳定者不溶衣型微丸：水不溶性高分子薄膜衣＋致孔剂，零级释药，后期一级释药树脂型微丸：利用药物交换到树脂上,经聚合物包衣成微丸口服后胃肠道离子可将药物从树脂上置换下来而发挥其缓释作用释放度受树脂粒径、衣膜厚度、聚合物粘度、介质离子强度、pH值的影响脉冲释药微丸：时控爆裂系统（TES），以定时控制方式在胃肠道特定部位（胃、结肠）释药，符合人体昼夜节律变化从内到外分为四层：丸芯－药物层－膨胀层－水不溶性聚合物（EC）外层衣膜水分通过外层衣膜向系统内渗透并与膨胀层接触,当水化膨胀层的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时,衣膜便开始破裂,从而触发药物释放外层衣膜厚度控制时滞，释药速度取决于药物的溶解性，而不依赖于外界的pH值3、优点（1）外形美观，流动性好，易于装胶囊，重量差异小，易于复方（2）含药量大（3）易制成缓控制剂（骨架或包衣）（4）释药稳定、均匀（较固定的释药面积），生利度高（5）局部刺激小（6）制备机械化程度高4、应用直接应用或灌胶囊作为功能粒子用于制作片剂（时控片、口腔速崩片等）5、制备工艺制丸技术旋转式压缩式层积式球形化球形化加压式挤压式粉末层积溶液/喷雾干燥喷雾冷冻混悬液层积二、微丸形成机理1、结合力（1）固体粒子间的相互作用力：近距离时发挥作用范德华力：0.1µm范围内发挥作用价键力：1nm内发挥作用静电力：带相反电荷粒子间磁力：可能存在，且十分强（2）液体毛细管力和表面张力（湿法制丸中所用润湿剂）钟摆状态索带状态毛细管状态液滴状态（3）固体桥中的粘附力和内聚力：高浓度粘合剂粘附到固体粒子表面，在粒子间产生较强的固体桥，形成较硬的粒子聚合体（4）机械连锁：可能出现在纤维状、片状及大粒子的搅拌、压缩过程中，对微丸强度仅有很少的作用2、微丸的成核及生长形成基本机理：成核：液桥作用形成液滴状，物质总量增加，成核数量增加聚结：液滴状丸核的结合，发生在表面稍带水分的核间，核数减少，物质总量不变层结：再加入原粉（直径小于核），使核成长，核数不变，物质总量增加磨蚀转移：相互碰撞中，物质从一个丸芯剥落并粘附到另一丸芯表面，丸数不变，大小变化，随时间增加，此过程减少三种使丸芯变小的作用：磨损作用、破碎作用、粉碎作用脱落的细粉、碎片，主要通过层结作用重新粘合到破碎的核上，也可自身聚集形成新的丸核，完成核的成长过程，但也不尽然，所以需防止这三种作用力的增加微丸必须具备足够的机械强度以维持外形，否则极易松散，而机械强度过大则溶出减慢、溶出度降低、生物利用度降低要得到适宜硬度的微丸，辅料的选择至关重要，包括粘合剂的种类、浓度、包衣料的性质、辅料的配比等等三、制丸工艺1、旋转式制丸（agitationprocedure）主要形成机理：成核、聚结、层结原粉粒子在粘合剂参与下，随机碰撞形成较大粒子（成核），在相互碰撞中，一些粒子被撞碎并层结在另一些粒子表面，同时丸核以一定速度随容器旋转及丸核间相互摩擦，丸核表面棱角逐个消除而形成球状丸芯速度快，细粉多，速度慢，微丸成长速度慢，所以旋转速度要合适丸核形成具有随机性，大小分布较宽，形状不易规则主要设备是旋转金属容器，常用包衣锅2、层积式制丸（layeringprocedure）药物以溶液、混悬液或干燥粉末的形式沉积在预制成形的丸核表面的过程（1）液体沉积（liquidlayering）药物溶解或混悬于溶剂中，喷雾于丸核表面，挥去溶剂，形成沉积层，通过毛细管力、表面张力最初结合，后由于溶剂挥去，形成固体桥，重复喷雾干燥过程，丸核不断长大控制喷雾速度、雾滴大小、干燥速度及液体浓度，即可制得预期大小的微丸溶液型所需粘合剂浓度较低，混悬型所需粘合剂浓度较高操作简便、工艺稳定，质量较好（2）粉末沉积（powderlayering）先喷粘合剂溶液于丸核上，再加药物或赋形剂粉末，靠液体毛细管力粘附粉末粒子，形成细粉层。随着粘合剂的喷入，更多的粉末粘附到丸核上，直至制得适宜大小的微丸。在同时进行的干燥过程中，随着部分溶剂的蒸发，粘合剂和其他溶解成分析出，液体桥部分被固体桥取代注意：假核的形成操作关键：(1)协调供粉速率和粘合剂喷液速率，避免过湿和供粉过快影响微丸质量；(2)药物微粉化应小于10μm，以利于微丸的表面光洁度、含药层致密性和较低脆碎度。若流动性差则可加入适量助流剂；(3)控制物料批量、转盘转速和流化风量，使微丸呈螺旋运动状态，保证上药的均匀性设备：流化床3、压缩式制丸（compactionprocedure）用机械力将药物及赋形剂压制成一定大小的微丸（1）加压式制丸（compression）可压性好的粉末＋干粘合剂，或湿法制粒后干燥，高压下，粉末或颗粒被紧密挤压在一起成形，与普通压片工艺相似，仅模具形状、大小的差异（2）挤压式制丸（extrusion）干粉＋粘合剂湿颗粒挤压机械高密度的条状物离心式球形化机械打碎成颗粒并搓圆制成微丸湿颗粒：毛细管力＋液桥作用高密度条状物：毛细管力，失水形成固体桥、机械连锁及一定程度的分子作用力挤出－滚圆法：微丸大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀操作条件影响成型和质量：挤出速率滚圆速率干燥的方法和时间4、球形化制丸（globulation）将热熔物、溶液或混悬液喷雾形成球形颗粒或微丸的过程。液体被雾化产生很大的表面积，大大增加雾滴的干燥和冷却效果（1）喷雾干燥（spray-drying）由于热气流和液体的蒸发作用，雾滴相互碰撞，发生热、物转移。当溶剂蒸发时，开始形成固体粒子，靠毛细管力作用聚集，后被固体桥粘结，表面形成多孔外层，厚度从外向内不断结晶而增加，将阻止水分向外迁移，在雾滴内产生高蒸汽压，所以常加增塑剂防止破碎注意：该技术制备的微丸具有多孔性，不适于控、缓释药物的制备，多用于掩盖药物苦味与臭味，或将液状物料变成固态物料等目的（2）喷雾冷冻（spray-congealing）热熔物雾滴被冷却至基质熔点以下，处方中成分应有确定的熔点或较小的熔距，粒子可迅速呈球形化聚集。此过程无溶剂蒸发，一般形成硬度较大的无孔粒子注意温度控制，太高，使微丸变形或部分结块；太低，不成球形5、在液体介质中制丸（1）液中干燥法乳剂内相：药物＋载体＋低沸点有机溶剂外相：高沸点惰性液体高沸点连续相中直接加热挥发低沸点分散相溶剂，分散相中固体物料呈球形析出影响因素：a.乳化剂：液体型－Span类，在干燥时，一部分进入微丸，成为高分子载体增塑剂固体粉末型－在乳滴外部形成固体膜，有助于乳剂形成，在干燥时可防止丸间粘连b.内外相溶剂：内相溶剂沸点低且与外相不互溶，对药物及载体有较好的溶解性（丙酮、乙醚、乙醇、乙酸乙酯等）外相沸点高，稳定性好（液体石蜡、甲基硅油）c.搅拌速度：速度增加，丸径减小，分布范围窄，丸中药物包封率增加d.内相高分子材料：是丸成形的载体，用量增加，丸直径增加，药物包封率增加水溶性载体－丸释药快水不溶性载体－丸释药慢，可按Higuchi方程释药肠溶性载体－在肠中释药e.投药量：载体用量一定时，投药量应控制在一定范围内，过多，表面粗糙（药物结晶）；过少，形成空丸f.温度：一般于20～25℃形成微丸蒸去内相溶剂时应慢慢升温至其沸点左右g.压力：常压或减压（沸点大于60℃）（2）球型结晶技术（sphericalcrystallizationtechnique，SCT）药物在溶剂中结晶时发生结聚而成丸，较适用于难溶性药物高分子载体＋药物＋有机溶剂（与水互溶）水，快速搅拌微晶缓慢滴加架桥剂（与水不溶）＋表活结晶粘附于架桥剂上，由于表面张力缩至球形过滤，干燥影响因素：a.溶剂体系：有机溶剂与水互溶，架桥剂与水不互溶，与有机溶剂互溶且对药物及载体有一定溶解性，有机溶剂、水、架桥剂应有合适比例b.投药量：在一定范围内，加大溶质浓度可增加相互碰撞，有利于成丸c.表面活性剂：一般用O/W型，其量增加，丸直径下降，分布窄，但得率下降d.搅拌速度：外加搅拌力结晶间结聚力时，丸难成形，一般小于1000rpme.温度：温度增加，丸直径增加，分布宽，得率下降，故采用低温制备，25℃f.高分子材料载体：可使丸表面光滑，硬度增加，释药速度下降而缓释g.混合方式：快速加入水相，缓慢加架桥剂（3）水中分散法（dispersioninwater）适合于水不溶性或难溶性药物，药物常以微晶或分子状态分散于载体中高级脂肪醇、酸，蜡质材料＋药物加热熔化热水分散乳化成O/W乳剂温度降低凝固成固体微丸影响因素：a.载体性质：与水不混溶，熔点低于100℃，与药物无相互作用（鲸蜡、蜂蜡、十八醇或酸、十六醇及其酯等）b.药物性质：遇水、热稳定，熔点低于100℃，易形成含量均匀的微丸，可与载体形成低共熔物者更好，但共熔点不宜低于40℃c.表面活性剂：吐温，司盘或其混合物，但可能会增加药物在水中的溶解度，导致回收率下降，小心选择及控制用量d.搅拌速度：越快，丸越小e.温度：制备温度需高于载体熔点，使其呈液态，保证O/W乳剂顺利进行，冷却采用分级冷却，一级冷至室温，微丸内部呈半固体状态；二级冷却至0～-5℃，使丸坚固。冷却速度越快，释药速度越快四、常用辅料丸芯：稀释剂+粘合剂淀粉、糊精：单独或一定比例MCC：塑性，粘合性其它：粉状纤维素，壳聚糖，κ－角叉菜胶，果胶衍生物，聚乙二醇脂肪酸甘油酯，交联聚维酮等薄膜包衣材料：水溶性：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等水不溶性：乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、聚丙烯酸树脂、聚乙烯、聚丙烯等水分散体：聚丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素伪乳胶、乙酸苯二甲酸纤维素乳胶、聚苯二甲酸乙酸乙烯酯水分散体和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素水分散体等增塑剂：水溶性有丙二醇、甘油、聚乙二醇等；非水溶性有甘油三醋酸酯、苯二甲酸二乙酯、乙酰甘油一酯、蓖麻油、油酸等致孔剂：亲水性液状载体(甘油、PEG200)、电解质(NaCl、KCl)、糖类(乳糖、果糖、甘露醇等)、表面活性剂(聚山梨酯80、十二烷基硫酸纳)、MCC、高分子物质(PEG、PVP)、少量亲水凝胶(HPMC、CMC）等五、微丸制备设备及技术1、包衣锅制备微丸（1）普通包衣锅设备简单，层积制丸和微丸包衣缺乏控制系统，质量稳定性差，劳动强度大，周期长，效率低，污染大组成：包衣锅，供、排气系统，喷雾系统，饲料系统，动力系统（2）改进型包衣锅侧面、背面开孔，加入自动化组件及电子系统、空调调节系统，产品自动排出，数据微处理等还不能完全代替普通包衣锅，且不能进行粉末层积，周期长，磨损更大主要用于微丸包衣（3）全自动包衣造粒机密闭环境，产尘少，利于劳动保护自动和半自动设备，无污染，劳动强度低出丸率高，母丸量易控制，批数量稳定转速快，离心力大，微丸结实、圆整度好、光洁洁净风鼓入，湿微丸预干燥，缩短干燥时间，减少细粉量，消灭结块现象2、流化床制备微丸主要通过层积过程完成制丸药物＋辅料流化床混合均匀喷入粘合剂溶液粘结成小粒子，并逐渐聚集成微丸粘合剂小粒子、粉末再聚集成微丸温度升高干燥包衣液包衣大小均匀，形状好，混合、制丸、干燥、包衣可于同一容器中完成，原辅料无损失，时间短，劳动强度小，成品率高，可变因素少，易控制质量，易自动化生产3、旋转离心技术制丸挤出制粒＋离心成丸生产成本低，速度快影响因素：（1）旋转速度及直径（2）挤出制粒筛板孔径（3）处方条件挤出－滚圆机：特点：生产能力大，设备费用较低，造粒范围广（0.3-30mm），且分布窄，含量均匀工艺流程：①干粉混和：均匀；②制软材：加润湿剂，适度粘弹性和塑性；③软材挤出：挤压机挤出，切割成短枝，长度为其直径的2－3倍，表面光滑；④滚圆：移至滚圆机，断裂成长度与直径比在1.0－1.2的小段，结合粘结力和凝聚力滚制成球形；⑤干燥：适度干燥，一定硬度、球形度和机械特性（＋包衣）影响因素：（1）处方组成