安维汀-肺癌脑转移患者分子靶向治疗疗效和安全性

肺癌脑转移患者分子靶向治疗的疗效及安全性JXS，男，52岁，PS=0分，吸烟史40包年。无肿瘤家族史主诉：发现右上肺癌两年余，经”泰索帝+顺铂”一线化疗+全颅放疗后PD,2013年10月起感头晕不适，无呕吐MRI提示多发性脑转移伴水肿,下肢活动障碍诊断：右上肺腺癌伴纵隔淋巴结、脑转移、骨转移2013-11开始贝伐珠单抗500mgd1q3w+替莫唑胺200mgd1-d4q4w+培美曲塞800mgd1q3w病史简介2013.11.0916mm12.7mm用药前2014.01.042次化疗后4次化疗后2014.03.278.7mm11.6mm7.4mm8mm治疗后CT评估贝伐珠单抗共给予6次治疗疗效评估：PR目前症状：头晕、头疼消失，无恶心、呕吐症状，四肢活动正常疗效评估主要内容NSCLC脑转移治疗现状抗血管生成药物用于脑转移的研究贝伐珠单抗脑转移使用的历史背景经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？未经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用肺癌脑转移发生率脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。10%的患者就诊时出现；25-40%的患者治疗过程中出现；NSCLC脑转移发生率高到低：1.腺癌2.大细胞未分化癌3.鳞癌MenLungandbronchus28%Prostate11%Colonandrectum8%Pancreas6%Leukemia4%WomenLungandbronchus26%Breast15%Colonandrectum9%Pancreas7%Ovary6%1.AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures2011.2.LangerCJ,etal.JClinOncol2005;23:6207-62193.ZabelA,etal.LungCancer2004;45(Suppl.2):S247-S252.肺癌脑转移的治疗方法概述手术SRSWBRT化疗EGFR-TKI抗血管生成药物1.LeibelSA.CNSTumors.In,Leibel&PhillpsEds,TextbookofRadiationOncology,p293-323,1998.2.LiJ,etal.JClinOncol2007;25:1260-1266.3.AndrewsDW,etal.Lancet2004;363(9422):1665-1672.抗血管生成治疗?贝伐珠单抗针对EGFR+的患者，使用EGFR-TKI治疗方式？？RTOG9508数据发表后，2008年Sperduto等综合了RTOG的5项研究，提出了新的预后评分量表（GPA）：分值升高→生存状况改善RTOG—GPA评分标准分值00.51.0年龄6050-5950KPS7070-8090-100颅外转移有--无脑转移个数32-31SperdutoPW,etal.Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.2008,70,510–514SperdutoPW,etal.JCO2012;30:419-425诊断中位生存时间（月）GPA0-1.01.5-2.02.5-3.03.5-4.0NSCLC/SCLC3.05.59.414.8主要内容NSCLC脑转移治疗现状抗血管生成药物用于脑转移的研究贝伐珠单抗脑转移使用的历史背景经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？未经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用1997年的一项I期临床研究报道了1例致命性脑出血事件：基于这1例患者的报告并且在缺乏安全性数据的情况下，欧洲药品管理局(EMEA)在2004年的首次药品说明书(MAA)中将脑转移列入贝伐珠单抗的禁忌症范畴贝伐珠单抗早期脑转移禁忌的由来肝细胞肝癌(HCC)肺转移患者，29岁在诊断时未发现其出现了脑转移，该患者既往接受过外科切除手术和化疗患者先以3mg/kg的剂量开始使用贝伐珠单抗，在第一周期的第14天时出现了由于颅内出血(ICH)导致的癫痫大发作减压手术显示患者为出血性HCC转移。疑点：该患者非肺癌脑转移患者无法判断出血由贝伐珠单抗引起贝伐珠单抗与脑/CNS转移：临床研究历史将脑/CNS转移患者排除入组的临床研究研究名称样本量ECOG4599842AVAiL1044Sail2118ABIGAIL303POINTBREAK939PRONOUNCE(S130)361BEYOND276将脑/CNS转移患者纳入的临床研究研究名称样本量ARIES3998AVAPERL376E55081282ATLAS768BRAIN91PASSPORT115贝伐珠单抗用于脑转移患者：荟萃分析BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.13项随机对照临床研究8,443例贝伐珠单抗治疗组对照组•CNS转移是入组时排除标准•组织专家核查病例资料,发现基线隐匿性的或治疗过程中发生的CNS转移分析CNS转移患者的脑出血情况2项贝伐珠单抗治疗的单组安全性研究(SAiL,ATHENA),4,382例2项入组经治CNS转移患者的前瞻性临床研究(PASSPORT,ATLAS),845例ABC贝伐珠单抗未增加脑转移患者,CNS出血率低BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.CNS转移的肿瘤患者脑出血发生率据历史报道数据约为5~29%经治与未经治CNS转移灶的出血率相近CNS出血率(%)数据组入组患者数CNS转移患者数贝伐组非贝伐组A:13个随机对照研究8,443贝伐组:n=91非贝伐组:n=963.291.04B:2个开放性研究(ATHENA和SAiL)4,382贝伐组:n=3210.93–C:2个入组经治CNS转移患者的前瞻性研究845贝伐组:n=1410.80–贝伐珠单抗组脑出血的风险未见不成比例的明显增加脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后脑出血发生率极低(基于13000例各种肿瘤类型患者的安全性数据)脑转移患者可接受贝伐珠单抗为基础的治疗EMA=欧洲药监局BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.2009年3月25日:欧盟取消了说明书限制,允许未经治疗的脑转移患者接受贝伐珠单抗2011～2013年非小细胞肺癌NCCN指南在讨论部分提出:贝伐单抗可以用于CNS转移灶已在治疗的患者总共13,000例各种肿瘤的患者543例患者脑转移543例患者中,只有7例(1.3%)发生脑出血;无5级事件主要内容NSCLC脑转移治疗现状抗血管生成药物用于脑转移的研究贝伐珠单抗脑转移使用的历史背景经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？未经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用贝伐珠单抗在NSCLC脑转移安全性研究大部分病人接受了全脑照射治疗大部分病人同时应用了类固醇、抗癫痫或抗凝治疗大部分病人为多发性脑转移灶主要终点指标：一线或二线病人中有症状的2级以上脑出血发生率次要终点指标：所有病人中AE发生率，一线治疗的OS非鳞NSCLC,脑转移经治n=115,PS0-1允许同时非甾体抗炎、抗凝、抗血小板、抗癫痫治疗由研究者决定的一线或二线治疗＋Bev15mg/kgq3wBev15mg/kgd1,q3wPD放疗4周手术3月*SrivastavaG,etal.JTO,2009,4(3):333PASSPORT研究PASSPORT：患者基线情况80.0%的患者接受了WBRT多数患者同时应用了类固醇、抗癫痫或抗凝对症治疗73.1%的患者为多发性脑转移灶Socinskietal.JCO2009，27:5255-5261。PASSPORT研究结论Socinskietal.JCO2009,27:5255-5261.76例患者接受了一线治疗，39例患着接受了二线治疗中位随访时间6.3月，平均使用贝伐珠单抗5个周期无≥2级脑出血发生26例患者因副反应中止治疗(24.5%)，37例患者因PD中止治疗(34.9%)对于经过治疗的NSCLC脑转移患者贝伐珠单抗联合化疗或者厄洛替尼安全性良好，脑出血发生率低主要内容NSCLC脑转移治疗现状抗血管生成药物用于脑转移的研究贝伐珠单抗脑转移使用的历史背景经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？未经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用主要终点：6个月PFS次要终点：ORR、OS主要排除标准：鳞癌、ECOGPS1、咯血史、既往接受过针对无症状脑转移的治疗、既往接受过抗血管生成治疗、适合手术或放射手术治疗BRAIN：研究设计Besse,etal.ClinCancerRes.2015；21:1896-903IV期非鳞癌NSCLC患者未经治疗的无症状脑转移(n=91)一线贝伐珠单抗15mg/kgq3w+紫杉醇+卡铂6周期二线贝伐珠单抗15mg/kgq3w+厄洛替尼n=67n=24治疗直至进展贝伐珠单抗15mg/kgq3w研究始于2009年BRAIN：基线人口学与疾病特征BCP(n=67)BE(n=24)性别：男/女(%)68.7/31.345.8/54.2中位年龄[范围](岁)61.0(40-79)54.0(34-70)ECOGPS0/1(%)55.2/44.854.2/45.8组织学类型：腺/大细胞(%)88.1/11.995.8/4.2复发：是/否(%)91.0/9.054.2/45.8吸烟状态：不/正/曾(%)20.9/29.9/49.312.5/16.7/70.8转移部位(%)淋巴结53.754.2肝25.420.8肾上腺20.937.5胸膜6-骨50.733.3其他23.916.7BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.l2008年Sperduto等提出的新预后评分量表（GPA）中，BRAIN人群的分值为0+1+0+0.5=1.5：分值升高→生存状况改善GPA推算可能的中位生存时间为5.5月分值00.51.0年龄6050-5950KPS7070-8090-100颅外转移有--无脑转移个数32-31SperdutoPW,etal.Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.2008,70,510–514SperdutoPW,etal.JCO2012;30:419-425诊断中位生存时间（月）GPA0-1.01.5-2.02.5-3.03.5-4.0NSCLC/SCLC3.05.59.414.8BRAIN：总体疗效远优于GPA预期Besse,etal.ASCO2013.临床结果(95%CI)B+CP(一线)B+E(二线)中位随访时间(月)16.311.86个月时的PFS(%)56.5(43.8–67.4)58.0(36.0–74.8)中位PFS(月)6.7(5.7–7.1)6.3(2.5–8.4)中位OS(月)16.0(12.0–21.0)12.0(8.9–20.2)ORR(%)62.7(50.0–74.2)12.5(2.7–32.4)RR(%)颅内脑转移61.2(48.5–72.9)20.8(7.1–42.2)颅外病灶64.2(51.5–75.5)12.5(2.7–32.4)疾病进展n,(%)颅内脑转移20.916.0颅外病灶50.754.2BRAIN：不良事件很低BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.发生率(%)BCP(一线n=67)BE(二线n=24)贝伐珠单抗相关不良事件(3级)颅内出血1.50.0出血(其他)0.04.2高血压3.08.3蛋白尿4.58.3血栓事件(动脉)1.54.2血栓事件(静脉)10.44.2脓肿/瘘1.50.0伤口愈合并发症1.50.0厄洛替尼治疗相关(1/2级)皮疹-79.2腹泻-62.5厄洛替尼没有发生3级的不良事件BRAIN：研究结论一线贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇以及二线贝