药物化学第2章

山东大学赵桂森药物化学第二章新药研究的基本原理与方法重点难点1.药物产生药效的重要因素是什么？2.药物的理化性质如何影响其生物活性？3.结构特异性药物的特点是什么？4.影响药物-受体相互作用的因素有哪些？5.先导化合物的发现途径有哪些？6.先导化合物的优化方法有哪些？目录第一节药物的化学结构与生物活性的关系第二节先导化合物的发现第三节先导化合物的优化第四节定量构效关系第五节计算机辅助药物设计第一节药物的化学结构与生物活性的关系第一节药物的化学结构与生物活性的关系药物的化学结构决定了它的理化性质并直接影响药物分子在体内的吸收、分布、代谢和排泄。药物产生药效的两个主要的决定因素是药物的理化性质以及药物和受体的相互作用。一、理化性质与生物活性药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。（一）脂水分配系数与生物活性脂水分配系数（P）是化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的浓度之比值，即P=CO/CW，常用logP表示，logP=log（CO/CW）。LogP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性都有影响。（二）酸碱性与生物活性多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定。如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可预测该分子在给定pH下是否可以被离子化。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型再起作用。因此药物需要有适宜的解离度。二、药物-受体相互作用结构特异性药物：药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效。受体是指体内的激素和神经递质所作用的生物分子。广义的受体是指所有的生物大分子，如激素和神经递质的受体、酶、其他蛋白质和核酸等。结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的相互作用，药物与受体形成复合物后才能产生药理作用。（一）化学键的作用结构特异性药物与特定的靶点发生相互作用形成药物-受体复合物，产生药理作用。各种各样的化学键能使这种药物-受体复合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可逆两类。药物与受体以共价键结合是不可逆的。可逆的结合方式主要有离子键、氢键、范德华力等。这些化学键的总强度决定药物与受体之间的亲和力大小。（二）立体化学的作用药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上必须互相适应，即在立体结构上有互补性。药物与受体的互补性愈大，其作用愈强。互补性是结构特异性药物分子与受体识别的一个决定因素。它不仅包括药物与受体间电学特性的互补，表现为各种分子间力的形成，而且也包括空间结构的互补，也就是药物的构型与构象也应与受体互补。（三）官能团的作用尽管药物的作用主要依赖于分子整体性，但分子中一些特定官能团可使整个分子结构和性质发生变化，从而影响药物与受体的结合及药理活性。第二节先导化合物的发现第二节先导化合物的发现先导化合物（leadcompound）简称先导物，又称原型物（prototypecompound），具有所期望的生物或药理活性，但会存在一些其他所不合适的性质，如较高毒性、其他生物活性、较差的溶解度或药物代谢的问题。先导化合物是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。一般而言，先导化合物的发现是新药研究的起始点。一、从天然产物得到先导化合物天然产物包括从植物、微生物、海洋动植物及爬行类和两栖类动物中得到的化合物。青蒿素（artemisinin）是从药用植物黄花蒿中分离出的含有过氧桥的倍半萜内酯化合物，是一个有效的抗疟药，中国科学家屠呦呦因此而获得了2015年诺贝尔生理学或医学奖。二、以现有药物作为先导化合物（一）由药物副作用发现先导化合物例如：磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲是根据磺胺类药物降血糖的副作用经结构改造而发现的。SNHOONHH2NOCH3SNHOONHH3COCH3氨磺丁脲（carbutamide）甲苯磺丁脲（tolbutamide）（二）通过药物的代谢研究发现先导化合物药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。在药物研究中，可以选择其活化形式或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先导物。采用这类先导化合物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药物更好的药物。（三）以现有突破性药物作为先导化合物随着对生理生化机制的了解，得到了一些对疾病治疗有突破性作用的药物，具有在医疗效果方面的特色，在医药市场上也取得了较大的成功，这些药物通常被称为原型药物。“me-too”药物是指化学结构与已有药物非常相似，但生物活性稍差别的药物。有时可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物。三、用活性内源性物质作先导化合物根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物，被称作合理药物设计。内源性的神经递质、受体或酶的底物就是初始的先导化合物。四、利用组合化学和高通量筛选得到先导物组合化学是近十几年发展起来的新合成技术与方法。组合化学的化合物库的构建是将一些基本小分子，如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合物分子。同时配合高通量筛选，寻找先导化合物。高通量筛选是利用生物化学、分子生物学、分子药理学和生物技术的研究成果，对已阐明影响生命过程的一些环节的酶、受体、离子通道等，被用作药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立起来的分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、用药量少、快速筛选的特点。在此基础上加上自动化操作系统，即可以实现高通量、快速、微量的筛选。五、利用计算机进行靶向筛选得到先导物以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段，详见本章第五节。第三节先导化合物的优化第三节先导化合物的优化在新药研究过程中，发现的先导化合物可能存在某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不高，药代动力学性质不合理等，需要对先导化合物进行结构修饰或改造，使之成为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。对先导化合物的优化有多种方法，大体可分为两大类：传统的药物化学方法和现代的方法。现代的方法指利用计算机辅助药物设计的手段和利用定量构效关系的方法，这些新方法在药物设计中发挥的作用越来越重要，是发现和优化先导化合物的常用手段。见第四节和第五节。以下介绍对先导化合物进行优化的传统的药物化学方法。一、生物电子等排替换生物电子等排体（bioisostere）是由化学电子等排体演化而来。化学电子等排体的概念，最初定义是电子等排体为具有相同电子数和电子分布的原子、基团或分子，例如元素周期表中同一族的原子是电子等排体。1925年Grimm提出了氢化物置换规则，即将氢原子加到某一原子上形成的基团具有高一个原子序数的原子的性质。即元素周期表中C、N、O等原子每结合一个氢原子，即与下一列原子或基团互为电子等排体，如-O-、-NH-和-CH2-互为电子等排体，-F、–OH、–NH2和-CH3互为电子等排体，它们价电子数相同而原子数不同。生物电子等排体定义为：生物电子等排体是指那些具有相似的物理和化学性质，并能产生相似的或相反（拮抗）的生物活性的分子或基团。Burger进一步扩大了这个定义：生物电子等排体是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布，并由此表现出相似的物理性质（如疏水性），对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。生物电子等排体可分为经典和非经典的生物电子等排体两类。经典的生物电子等排体包括外层价电子相同的原子或基团、元素周期表中同一主族的元素以及环等价体。非经典的生物电子等排体指具有相似的空间排列、电性或其他性质的分子或基团，相互替换会产生相似或相反的生物活性。二、前药设计前药（prodrugs）的概念最初由Albert提出，用来描述经过生物转化后才显示药理作用的任何化合物。这一广泛定义包括偶然发现的前药、活性代谢物和为改善活性化合物的药代动力学性质而制备的化合物。基于这一观点，Harper提出了药物潜伏化的概念来表达前药设计的意图。药物潜伏化（druglatentiation）是通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，该新化合物在体内酶的作用下释放出母体药物（parentdrug）而发挥作用。虽然这个概念广泛，但通过对大量专业文献调研，可将前药分为两大类：载体前药（carrierprodrugs）和生物前体（bioprecursors）或生物前体前药（bioprecursorprodrugs）。载体前药（carrierprodrugs）是活性药物与载体部分连接构成的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。生物前体（bioprecursors）是通过对有活性的化合物进行分子修饰得到的新化合物，该新化合物是代谢酶的底物，经过酶的代谢产生的活性代谢物是预期的活性分子。例如：氯沙坦（losartan）是一种抗高血压药，是非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。在体内，氯沙坦的伯醇被氧化成真正起作用的羧基，由于后者才是真正的活性成分，因此，氯沙坦亦被认为是生物前体前药。NNHNNNNClOHH3CNNHNNNNClOHH3CO载体前药原理是通过共价键把活性药物与载体连接，从而改变药物的理化性质，然后在酶的作用下释放出活性药物。载体前药的制备通常是利用活性化合物和药物分子中含有的极性官能团来合成前药。含有醇或羧酸基团的药物，最常见的前药形式是酯；胺类可采用形成酰胺、亚胺、偶氮、胺甲基化等形式来制备前药；含羰基的药物可通过席夫碱（schiffbase）、肟、缩醛或缩酮等的形成来制备前药。前药设计的目的和应用可概括为以下几个方面。1.提高生物利用度和生物膜通透性例如：氨苄西林口服吸收较差（大约为40%），将其羧基酯化形成易被酶裂解的酯——匹氨西林和巴氨西林，口服时几乎定量吸收，这两种前药的给药剂量较氨苄西林低，安全有效。NSHNONH2OCH3CH3OHONSHNONH2OCH3CH3OOOOCH3CH3CH3NSHNONH2OCH3CH3OOH3COOOCH32.提高药物的靶向性利用前药的方法将药物靶向于人体的特定部位，原则上有两种方法，一是设计一个前药，使原药选择性运输到作用部位（site-directeddrugdelivery，部位指向性药物输送）；二是设计一种前药，使其能到达人体的各个部位，但是，只有在靶器官才能进行生物活化，显示生物活性（site-specificdrugrelease，部位特异性药物释放）。通过前药设计获得的部位指向性药物输送的大部分成功的例子是局部给药（眼睛、皮肤给药），通过设计亲脂性前药提高药物的通透性。设计部位特异性药物释放的前药，总体的策略是发现一种在靶器官浓度高、而在其他器官几乎没有的酶，根据酶对底物特有的选择性裂解性质来设计合适的前药。例如，服用-谷氨酰多巴（-glutamyldopa）可选择性扩张肾血管。-谷氨酰多巴是L-多巴的前药，在肾脏蓄积并被选择性代谢。-谷氨酰多巴（-glutamyldopa）3.延长药物作用时间对于那些被身体快速清除的药物，其作用时间短，因此需要在24小时内多次给药以维持血药浓度在治疗水平。为延长药物的作用时间，可制备亲脂性前药，将其溶解或悬浮在油性介质中，深部肌内注射给药。例如，抗精神病药氟奋乃静作用时间较短（6～8小时），利用其分子中的羟基，制成庚酸酯和癸酸酯，作用时间可达一个月左右，适用于需要长期用药及顺从性不好的精神分裂症患者。NSCF3NNOHNSCF3NNOC6H13ONSCF3NNOC9H19O4.改善药物的水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要。有的药物由于分子中缺少亲水基团而水溶性太小，解决的办法之一就是利用前