药物化学第七版第五章 消化系统药物

第五章消化系统药物重点药物地西泮美沙酮氯丙嗪唑吡坦苯妥英钠卡马西平氟哌啶醇丙咪嗪吗啡喷他佐辛溴新斯的明氯贝胆碱阿托品阿曲库铵肾上腺素氯苯那敏普鲁卡因利多卡因普萘洛尔硝苯地平胺碘酮卡托普利氯沙坦硝酸甘油洛伐他丁西米替丁雷尼替丁法莫替丁奥美拉唑阿司匹林对乙酰氨基酚吲哚美辛双氯芬酸钠布洛芬萘普生环磷酰氨氟尿嘧啶青霉素钠头孢噻污钠红霉素氯霉素环丙沙星左氧氟沙星异烟肼甲氧苄啶氟康唑奥司他韦阿昔洛韦齐多夫定利巴韦林青蒿素甲磺丁脲格列苯脲雌二醇丙酸睾酮氢化可的松维生素A维生素C第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents按治疗的目的分类:抗溃疡药助消化药止吐药和催吐药泻药和止泻药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药§1.抗溃疡药Anti-ulcerAgents消化性溃疡的发生消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠是因胃液的消化引起的胃粘膜损伤发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘膜的抵抗力下降,或两者兼有当胃酸的分泌相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力时或碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时含胃蛋白酶低pH值的胃液会使胃壁消化,发生溃疡胃酸的分泌过程HClH+K+Cl-K+Ca++cAMPCa++AchHisG顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜sAch：乙酰胆碱His：组胺G：胃泌素　　：胃质子泵s管状泡抗溃疡药的类型抗酸药(中和胃酸)抗胆碱药H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂胃粘膜保护药(增强胃粘膜抵抗力)抗微生物药物(根除胃幽门螺旋杆菌)1.H2受体拮抗剂-咪唑类(H2-ReceptorAntagonist)西咪替丁:(Cimetidine):泰胃美HHHSNNNNNNN-Cyano-N-methyl-N-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]thio]-ethyl]guanidineN`-甲基-N``-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍甲硫咪脲Metiamide咪丁硫脲Burimamide西咪替丁Cimetidine19641966196819701972197419761978项目启动第一个先导化合物I期临床英国上市美国上市发现及进展NNHRHNNRNHHNR+NHNHNNHSNHNSHNNHS1983雷尼替丁1986法莫替丁1988尼扎替丁组胺H2受体拮抗剂的研究进展,实用药物与临床,2005,8:41理化性质1.性状:白色或类白色的结晶性粉末,味微苦涩.水中微溶,乙醇中溶解,乙醚中不溶,稀矿酸中溶解饱和水溶液呈弱碱性反应具多晶现象,产品的晶型与工艺条件有关HHHSNNNNNN2.稳定性:对湿和热稳定在过量的稀盐酸中,氰基缓慢水解→氨甲酰胍加热后,进一步水解→胍NNHSHNHNNNNNHSHNHNNNH2ONNHSHNHNNH3.鉴别反应:Cimetidine与铜离子结合→蓝灰色沉淀(含S,-CN的胍基)Cimetidine经灼热,放出H2S气体,使醋酸铅试纸变黑色(含S)体内代谢Cimetidine的分子极性较大,脂水分配系数小pKa为6.8,在酸性条件下,主要以质子化形式存在.口服吸收良好,生物利用度为静脉注射的70%.口服,药物大部分以原形药随尿排泄主要代谢物为硫氧化物及少量的咪唑环甲基被氧化为羟甲基的产物.合成OOOOOOHClHNNOOHNNOH.HClHSNH2NNHHSNSNNNNHHHSNNNNNNSOCl2HCONH2/H2OKBH4/AlCl3THFHSNH2HCl(CH3S)2C=N-CNNaOH,EtOHCH3NH2EtOH,H2O临床用途Cimetidine主要用于治疗活动性十二指肠溃疡,预防溃疡复发.对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效.中断后复发率高,需维持治疗.与雌激素受体有亲和作用,产生雌激素样副作用长期应用产生男性乳腺发育和阳痿,妇女溢乳.咪唑环与P450酶结合可降低酶的活性,为酶抑制剂,合并用药时要注意.盐酸雷尼替丁RanitidineHydrochloride21HHCl.NO2SNNNOH化学名:N`-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐[N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminehydrochloride2.组胺H2受体拮抗剂-呋喃类理化性质性状:Ranitidine为类白色至淡黄色结晶性粉末,有异臭,味微苦带涩.易溶于水,极易潮解,吸潮后颜色加深(S、N氧化).在氨基酸溶液中(注射剂)稳定鉴别反应:Cimetidine经灼热,放出H2S气体,使醋酸铅试纸变黑色(含S)体内代谢和临床用途口服在胃肠道迅速吸收,约50%发生首过效应.肌注的生物利用度为90%~100%.代谢物:N-氧化、S-氧化、N-去甲基口服的30%和肌注的70%,在24小时内以原形药从尿中排泄.第二个上市(1983年)的H2受体拮抗剂.作用强于西米替丁5~8倍,对胃、十二指肠溃疡疗效高,具有速效和长效的特点.无抗雄激素样的副作用.用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食管炎.对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H2受体拮抗剂，如鲁匹替丁（Lupitidine）。OSNHNCH3CH3NHNONCH3雷尼替丁生物利用度不高，将亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环所得的尼扎替丁（Nizatidine），其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达95%NSSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2尼扎替丁NSSNH2NNH2HNNHCH3NCN硫替丁Tiotidine其拮抗H2受体作用可提高10倍。胍基噻唑部分中，环上氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利于生物活性。长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用NNH2SO2NH2法莫替丁（Famotidine）3.组胺H2受体拮抗剂-噻唑类胍基取代的噻唑环代替了咪唑环磺酰胺基取代的脒基SNNH2NSNH2NNH2SNH2OO法莫替丁(Famotidine):临床用途1986年上市作用强度:法莫替丁雷尼替丁西米替丁副作用少用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、返流性食管炎、胃泌素瘤.NSSNH2NNH2HNHNSO2Br乙溴替丁（Ebrotidine）是具有胃黏膜保护作用的新一代H2受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素P450的结合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外本品具抗幽门螺旋杆菌的活性4.哌啶甲苯类NONNNNH2CH3NH兰替丁罗沙替丁NHCH2OCH2OH吡法替丁NONHCH2OCH2OCOCH3NO兰替丁Lamtidine，抑制胃酸分泌的作用较雷尼替丁强8倍，作用持续达24h。罗沙替丁Roxatidine是哌啶甲苯醚类的代表药，具强效抑制胃酸分泌作用，且有更好的生物利用度(90%以上)。也可制成其乙酸酯，名为吡法替丁Pifatidine，其作用快，用量小、不良反应少，复发率低5.吡啶类依可替丁NNONHSOOOCH3ONHHNCH3ONN拉呋替丁(Lafutidine)是一新的哌啶甲苯醚类H2受体拮抗剂，2000年首次在国外上市。本品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度低，但作用时间长。临床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡用胃炎。组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）H2受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管是4原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）1.氢键键合的极性基团常见有效的氢键键合的极性基团（polarhydrogen-bondinggroup）如下：这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：①不易旋转，成平面状排列；②弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。NCNNHNHCH3NNO2NHNHCH3NSO2NH2NHNHCH3G=氰胍I二氨基硝基乙烯II氨磺酰脒IIINNHONH异胞嘧啶IVNHNNOOH氨硝吡咯V2.药效基团的连接含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环Nπ原子通过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2受体。西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）ArGNHNCH3ArGNHNHCH3NCNNHNHCH3CHNO2NHNHCH3NCNNHNHCH3CHNO2SONH2NHNHO2NNHONCH3CH3NSNNH2NH2ABECDF结构特点碱性芳杂环或碱性基团含硫四原子链平面型的“硫脲基团”HHHSNNNNNNHHCl.NO2SNNNOHSNNH2NSNH2NNH2SNH2OO质子泵抑制剂质子泵即是H+/K+-ATP酶H+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步,使氢离子和钾离子交换.1970年瑞典Hässle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺（Pyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2基团用硫醚置换，所得化合物H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（Timoprazole）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现Timoprazole阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去NNHNSNH2NNHNSNS硫代乙酰胺替莫拉唑H-7767第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs）CH3NOOCH3OCH3SNNH吡考拉唑•1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已经没有阻碍碘摄取的副作用。药理研究证明：Timoprazole、Picoprazole等抑制胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶的作用，是一类新型的抗消化道溃疡药物。H+/K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行的，因此H+/K+-ATP酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。吡考拉唑的结构中含有芳