2014肾上腺疾病指南解读

嗜铬细胞瘤/副神经结瘤诊断治疗指南解读儿茶酚胺增多症（hypercatecholaminemia）：由于肾上腺嗜铬细胞瘤、副神经节瘤（肾上腺外嗜铬细胞瘤）与肾上腺髓质增生的共同特点是肿瘤或肾上腺髓质的嗜铬细胞分泌过量的儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素和/或多巴胺），而引起相似的临床症状，统称为儿茶酚胺增多症。定义嗜铬细胞瘤：起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，合成、存储和分解代谢儿茶酚胺，并因后者的释放引起症状。副神经节瘤：起源于肾上腺外的嗜铬细胞的肿瘤，包括源于交感神经（腹部、盆腔、胸部）和副交感神经（头颈部）者。前者多具有儿茶酚胺激素功能活性，而后者罕见过量儿茶酚胺产生。。恶性嗜铬细胞瘤：WHO的诊断标准是在没有嗜铬组织的区域出现嗜铬细胞（转移灶）如骨、淋巴结、肝、肺等。局部浸润和肿瘤细胞分化程度均不能用于区分嗜铬细胞瘤的良恶性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤占高血压病人的0.1%～0.6%，年发病率3～4/100万人，人群中约50～75%的PHEO/PGL未被诊断。目前约25%的PHEO系影像学偶然发现，占肾上腺偶发瘤的4%～5%。男女发病率无明显差别，可以发生于任何年龄，多见于40～50岁。PGL占全部嗜铬细胞肿瘤的15%～24%。病因目前不明确，可能与遗传有关一、流行病学和病因学二、病理和病理生理嗜铬细胞瘤/副神经节瘤主要源于肾上腺髓质，约9%～24%源于肾上腺外。多为单侧，但遗传性者常为双侧、多发。约95%以上的副神经节瘤位于腹部和盆腔，最常见部位为腹主动脉旁、肾门附近、下腔静脉旁等；其次为盆腔。嗜铬细胞瘤/副神经节瘤主要分泌儿茶酚胺（CA），极少可分泌多巴胺。还可分泌其他激素或多肽如促肾上腺皮质激素（ACTH）、血管活性肠肽、神经肽Y、心房利钠素、生长激素释放因子、生长抑素、甲状旁腺素相关肽、白细胞介素-6等而引起不同的病理生理和临床表现（如肾上腺皮质增生等的病理及临床表现）。最常见症状：高血压发生率约80%～90%。50%～60%为持续性，40%～50%为发作性，10%～50%可出现体位性低血压三、临床表现典型症状：头痛、心悸、多汗“三联征”，其发生率为50%以上。其它：部分患者可能会以心肌病、高钙血症、血尿、糖尿病、库欣综合征、肠梗阻、甚至视力下降等原因就诊。少见情况以急症形式出现：如高血压危象、休克、急性心衰、肺水肿、心肌梗死、严重心律失常、急性肾功能不全、高热等四、诊断（一）可疑病例的筛查指征：（1）伴有头痛、心悸、大汗等“三联征”的高血压；（2）顽固性高血压；（3）血压易变不稳定者；（4）麻醉、手术、血管造影检查、妊娠中血压升高或波动剧烈者，不能解释的低血压；（5）PHEO/PGL家族遗传背景者；（6）肾上腺偶发瘤；（7）特发性扩张性心肌病。（二）定性诊断：1．24小时尿CA（推荐）仍是目前定性诊断的主要生化检查手段。敏感性84%、特异性81%、假阴性14%。2．血浆游离间甲儿茶酚胺类（MNs）（推荐）包括间甲肾上腺素（MN）和间甲去甲肾上腺素（NMN）。敏感性97~99%、特异性82~96%、假阴性仅1.4%。目前国内尚未推广。3．24h尿分馏的MNs（推荐）须经硫酸盐的解离步骤后检测。特异性达98%，但敏感性只69%。4．24h尿总MNs（MN+NMN）（可选）敏感性77%，特异性93%。5．24h尿VMA（可选）敏感性仅46%～67%，假阴性率41%，但特异性高达95%。6．血浆CA（可选）包括解剖影像学和功能影像学1．解剖影像学定位主要是CT和MRI。（1）CT平扫+增强（推荐首选）；（2）MRI（推荐）；（3）超声检查（可选择）。（三）定位诊断推荐以下情况代替CT作为首选定位或补充检查：1）儿童、孕妇或其他需减少放射性暴露者；2）对CT造影剂过敏者；3）生化证实儿茶酚胺升高而CT扫描阴性者；4）肿瘤与周围大血管关系密切，评价有无血管侵犯。5）全身MRI弥散加权成像（DWI）有助于探测多发或转移病灶。2．功能影像学定位（推荐有条件的地区选择）不作一线推荐。功能影像检查的价值和指征：1）确诊定位并利于鉴别诊断。2）检出多发或转移病灶（分泌E的PHEO＞5cm；分泌NE的PHEO；功能性PGL）。3）生化指标阳性和/或可疑，CT/MRI未能定位者。4）术后复发者1.遗传性综合征和基因筛查的价值在于：（1）主动监测肿瘤复发或多发；（2）及早发现其他受累系统病变；（3）监测无症状的亲属，早期发现肿瘤；（4）致命性肿瘤的预防如RET突变患儿的甲状腺预防性切除。（四）遗传性综合征的诊断和基因筛查2.下列情况应考虑遗传疾病（1）PHEO/PGL家族史者；（2）双侧、多发或肾上腺外PHEO；（3）年轻患者（＜20岁）；（4）患者及其亲属具有其他系统病变：脑、眼、甲状腺、甲状旁腺、肾、颈部、胰腺、附睾、皮肤等。3.筛查内容包括：（1）家族史的问询。（2）系统临床体征和辅助检查：皮肤病变（NF-1）；甲状腺病变和血降钙素升高（MEN-2）；影像学检查肾脏、胰腺、其他腹部肿瘤，术前常规眼底视网膜检查、脑脊髓MRI检查（VHL）。（3）基因筛查（可选择）。五、治疗（一）术前药物准备:•术前充分的准备是手术成功的关键，未常规予α-受体阻滞剂以前PHEO手术死亡率达24%～50%，充分的药物准备可使手术死亡率低于3%。•术前药物准备的目标在于阻断过量CA的作用，维持正常血压、心率/心律，改善心脏和其他脏器的功能；纠正有效血容量不足；防止手术、麻醉诱发CA的大量释放所致的血压剧烈波动，减少急性心衰、肺水肿等严重并发症的发生。1．控制高血压（1）α-受体阻滞剂（推荐）；（2）钙离子通道阻滞剂（推荐）：2．控制心律失常；3．高血压危象的处理：推荐硝普钠、酚妥拉明或尼卡地平静脉泵入。4．术前药物准备的时间和标准：推荐至少7～10天，发作频繁者，需4～6周。以下几点提示术前药物充分：1）血压稳定在120/80mmHg左右，心率＜80～90次/分；2）无阵发性血压升高、心悸、多汗等现象；3）体重呈增加趋势，红细胞压积＜45%；4）轻度鼻塞，四肢末端发凉感消失或有温暖感，甲床红润等表明微循环灌注良好。手术切除是最有效的治疗方法。强调与麻醉科等多学科充分合作。推荐麻醉，实时监测动脉血压和中心静脉压，必要时漂浮导管。积极扩容的同时注意防治心力衰竭。（二）手术治疗1．手术方式根据病情、肿瘤的大小、部位及与周围血管的关系和术者的经验合理选择开放性手术或腹腔镜手术。（1）腹腔镜手术（推荐）：与开放手术相比，腹腔镜嗜铬细胞瘤切除术具有术中CA释放少、血压波动幅度小、创伤小、术后恢复快、住院时间短等优点，是肾上腺PHEO推荐首选的手术方式。（2）开放手术：推荐于肿瘤巨大、疑恶性、肾上腺外PGL、多发需探查者。腹主动脉主干及肠系膜上动脉区有丰富的副神经节嗜铬体，为肿瘤的好发部位，是探查的主要区域；对来自胸腔、纵隔或膀胱的PGL，应根据肿瘤位置，选择相应手术径路。肾上腺保留与否推荐尽可能保留肾上腺，特别是双侧、家族性或具有遗传背景者推荐保留正常肾上腺组织，基于如下原因：避免皮质激素终生替代、家族性PHEO恶性罕见（2%）、残留肾上腺复发率低（10%～17%）术后处理ICU监护24～48小时，持续的心电图、动脉压、中心静脉压等监测，及时发现并处理可能的心血管和代谢相关并发症。术后高血压、低血压、低血糖较常见，应常规适量扩容和5%葡萄糖液补充，维持正平衡（三）恶性PHEO/PGL的治疗多种病理学指标用于预测PHEO/PGL的恶性行为，但迄今最具预测价值的是定位于肾上腺外（36%）、肿瘤的大小（＞5cm者76%，≤5cm者24%）和SDHB基因突变（66%～83%）。血、尿多巴胺和去甲肾上腺素水平显著升高亦提示恶性可能。1．手术治疗（推荐）手术切除原发或转移病灶仍是主要治疗手段。手术减瘤虽不能延长生存，但有助控制血压等相关症状，并可能有利于术后放化疗或核素治疗。2．放射性核素治疗用于无法手术或多发转移、MIBG或奥曲肽显像阳性者。但长期疗效欠佳，2年内几乎均有复发或转移。主要副作用是骨髓抑制。核素标记的奥曲肽可用于MIBG阴性者，但疗效尚难评价3．放疗和化疗外放射治疗推荐于无法手术切除的肿瘤和缓解骨转移所致疼痛，但可能加重高血压。4.处理儿茶酚胺增多症对于恶性或因故不能手术者推荐α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂控制高血压。六、预后和随访（一）预后PHEO/PGL的预后与年龄、良恶性、有无家族史及治疗早晚等有关。良性者5年生存率＞95%，但约50%患者仍持续高血压。复发率为6.5%～17%，复发者恶性率约50%，家族性、肾上腺外及右侧者更易复发。恶性PHEO/PGL不可治愈，5年生存率约50%，肝、肺转移较骨转移者预后差，其中约50%死于1～3年，但约50%可存活20年以上。（二）随访1．随访原因（1）肿瘤有无残留；（2）病理难于鉴别良恶性，主要依据其临床出现转移；（3）易复发、多发，特别是家族发病者。2．随访内容：包括临床症状、生化指标、CT扫描等。3．随访方案（1）推荐术后10～14天复查血尿生化指标；（2）散发病例单侧肾上腺切除者每年一次，至少连续10年。（3）高危群体和遗传性PHEO/PGL者每6～12个月复查1次临床和生化指标，终生随访。谢谢!