项目名称针对肿瘤微环境的新型靶向干预治疗的基础研究

项目名称：针对肿瘤微环境的新型靶向干预治疗的基础研究提名单位意见：我单位认真评阅了该项目推荐书及附件材料，确认全部材料真实有效，相关栏目均符合四川省科学技术奖励工作办公室填写要求。按照要求，我单位和项目完成单位都已对该项目的拟推荐情况进行了公示，目前无异议。肿瘤微环境是一个复杂的综合系统，其内有多种间质细胞，包括血管内皮细胞、成纤维细胞、免疫和炎性细胞等，对肿瘤的发生发展以及转移等起做重要作用。本项目在国家新药重大专项、863、973与国家自然科学基金等支持下，开展了一系列针对肿瘤微环境的新型靶向干预治疗的基础研究，包括新型基因治疗、免疫治疗，以及包被天然产物的纳米制剂等。获得以下三方面的创新性成果：首次阐明了阳离子纳米载体引起体内炎性毒性反应的分子机理，为以后设计更有效更安全的阳离子纳米载体提供了新思路；并且，用靶向的脂质体等递送系统开展了一系列的针对肿瘤微环境开展了靶向治疗与机制研究，并取得了明显的抗肿瘤活性；针对肿瘤微环境的新型免疫治疗与机制研究，将主动免疫治疗与抗肿瘤间质治疗相结合，诱导针对VEGFR-2或MMP-2等的免疫反应，设计了疫苗；利用脂质体或多聚物纳米粒包被的天然小分子，如槲皮素、和厚朴酚以及姜黄素等，制备新的抗肿瘤制剂。其工作多次得到国内外知名专家在专著、论文和评审意见等方面的高度评价，被评价为“originalwork”,“importantwork”和“excellentwork”等。提名该项目为四川省科技进步奖。项目简介：肿瘤微环境是一个复杂的综合系统，其内有多种间质细胞，包括血管内皮细胞、成纤维细胞、免疫和炎性细胞等，对肿瘤的发生发展以及转移等起做重要作用。本研究在国家新药重大专项、863、973与国家自然科学基金等支持下，开展了一系列针对肿瘤微环境的新型靶向干预治疗的基础研究，包括新型基因治疗、免疫治疗，以及包被天然产物的纳米制剂等。获得以下三方面的创新性成果：1.针对肿瘤微环境的新型靶向基因治疗基础研究，非病毒阳离子纳米递送载体广泛应用于基因治疗的研究，有多项基于阳离子脂质体复合物的治疗基因药物进入了临床试验，然而，试验大多以失败告终，其重要原因之一是阳离子脂质体注射入体内后产生了一系列的炎性毒性反应。但是，阳离子载体在体内引起炎性毒性的分子机制尚不清楚。本研究阐明了常用的阳离子递送载体，可直接与细胞膜上的的钠钾ATP酶（Na/K-ATPase）结合诱导急性细胞坏死，释放线粒体相关物质，从而激活中性粒细胞释放各种炎性因子，该研究提出了一种细胞坏死的新机制，并首次阐明了阳离子纳米载体引起体内炎性毒性反应的分子机理，为以后设计更有效更安全的阳离子纳米载体提供了新思路；并且，用靶向的脂质体等递送系统开展了一系列的针对肿瘤微环境开展了靶向治疗与机制研究，并取得了明显的抗肿瘤活性。2.针对肿瘤微环境的新型免疫治疗与机制研究，将主动免疫治疗与抗肿瘤间质治疗相结合，诱导针对VEGFR-2或MMP-2等的免疫反应，为肿瘤疫苗与抗肿瘤间质治疗研究提供了新思路，设计的疫苗具有通用性，即一种疫苗可治疗多种肿瘤;还针对微环境的纤维母细胞、MDSCs以及肿瘤细胞本身等开展了一系列的新型的免疫治疗、免疫基因治疗与化疗药物等联用，能明显提高肿瘤的治疗效果；3.利用脂质体或多聚物纳米粒包被的天然小分子，如槲皮素、和厚朴酚以及姜黄素等，制备新的抗肿瘤制剂，干扰肿瘤微环境内的新生血管生成，或同时作用于新生血管生成以及癌细胞自身，解决了一些天然产物不溶于水，难于做成制剂，并明显增强了天然产物抗肿瘤活性与减少了毒副作用。已发表的8篇代表性论文，发表在CellResearch、Blood、CancerResearch、ClinicalCancerResearch、Biomaterials等国际著名杂志上，8篇代表性论文的平均影响因子为9.2分，最高影响因子为15.6分；该研究受到国内外的高度重视，8篇代表性论文被他人在ChemicalReview(IF:47.928)、NatureReviewsMaterials(IF:39.7)、NatureImmunology（IF:21.5）等他人引用总次数945次，SCI他引总次数542次，此外，除了8篇代表性论文以外，该研究总共发表SCI论文87篇。多次应邀在HumanGeneTherapy等国际杂志撰写特邀综述，与在国内外大会上做特邀报告。由于以上一系列基础理论研究的突破，带动了创新的药物的研发，共转让一类新药23项，正在与企业合作开发，作价入股或转让经费6亿，将带动企业近20亿的投入，已申请专利25项。项目实施期间人才培养显著，已有12人次当选国际杂志的主编、副主编以及编委等。有1人获得国家自然科学基金委国家杰出青年基金，1人获得优秀青年基金，1人入选国家“万人计划”拔尖创新人才计划，已培养博士研究生52人，硕士研究生76人。客观评价：检索报告结论：截止5月13日，本项目提供的8篇文献SCI他引542次，总他引945次。代表性论文专著目录：序号论文专著名称/刊名/作者影响因子年卷页码（xx年xx卷xx页）发表时间（年月日）通讯作者（含共同）第一作者（含共同）国内作者SCI他引次数他引总次数知识产权是否归国内所有1CationicnanocarriersinducecellnecrosisthroughimpairmentofNa+/K+-ATPaseandcausesubsequentinflammatoryresponse./CellResearch/XiaweiWei,BinShao,ZhiyaoHe,TinghongYe,MinLuo,YaxiongSang,XiaoLiang,WeiWang,ShuntaoLuo,ShengyongYang,ShuangZhang,ChangyangGong,MalingGou,HongxingDeng,YinglanZhao,HanshuoYang,SenyiDeng,ChengjianZhao,LiYang,ZhiyongQian,JiongLi,XunSun,JiahuaiHan,ChengyuJiang,MinWu,ZhirongZhang15.62015,5(2):237-53January23,2015XiaweiWeiZhirongZhangXiaweiWei除MinWu之外，其余全是国内作者2846是2Folate-linkedlipoplexesforshorthairpinRNAtargetingclaudin-3deliveryinovariancancerxenografts./JournalofControlledRelease/ZhiyaoHe,XiaweiWei,MinLuo,ShuntaoLuo,YangYang,YiyiYu,YanChen,CuicuiMa,XiaoLiang,FuchunGuo,TinghongYe,HuashanShi,GuoboShen,WeiWang,FengmingGong,GuHe,LiYang,XiaZhao,XiangrongSong,Yu-QuanWei7.562013,172(3):679-89October18,2013YuquanWeiZhi-YaoHeXiaweiWei全是515是3Anticancereffectandmechanismofpolymermicelle-encapsulatedquercetinonovariancancer./Nanoscale/XiangGao,BiLanWang,XiaWeiWei,7.362012,4,7021–7030September7,2012MaLingGou,XiangGao全是4071是KeMen,FengjinZheng,YingfengZhou,YuZheng,MaLingGou,MeijuanHuang,GangGuo,NingHuang,ZhiYongQianandYuquanWei4Improvingantiangiogenesisandanti-tumoractivityofcurcuminbybiodegradablepolymericmicelles./Biomaterials/ChangyangGong,SenyiDeng,QinjieWu,MingliXiang,XiaweiWei,LingLi,XiangGao,BilanWang,LuSun,YishanChen,YuchenLi,LeiLiu,ZhiyongQian,YuquanWei.8.402013,34(4):1413-32November17,2012ChangyangGongChangyangGong,QinjieWu,SenyiDeng全是105139是5Biodegradablepoly(epsilon-caprolactone)-poly(ethyleneglycol)copolymersasdrugdeliverysystem./InternationalJournalofPharmaceutics/XiaweiWei,ChangyangGong,MalinGou,ShaozhiFu,QingfaGuo,ShuaiShi,FengLuo,GangGuo,LiyanQiu,ZhiyongQian3.649200920;381(1):1-18.August5,2009ZhiyongQianXiaweiWei全是166258是6Liposomalquercetinefficientlysuppressesgrowthofsolidtumorsinmurinemodels./ClinicalCancerResearch/ZhipingYuan,LijuanChen,LinyuFan,MinghaiTang,GuangliYang,HansuYang,XiaoboDu,GuoqingWang,WenxiuYao,QumeiZhao,BingYe,RuiWang,PengDiao,WeiZhang,HongbinWu,XiaZhao,YuquanWei.9.6192006,12:3193-3199May15,2006YuquanWeiZhipingYuan全是109192是7Immunotherapyoftumorswithvaccinebasedonquailhomologousvascularendothelialgrowthfactorreceptor-2./Blood/JiyanLiu,YuquanWei,LiYang,XiaZhao,LingTian,JianmeiHou,TingNiu,FenLiu,YuJiang,BingHu,YangWu,JingmeiSu,YanyanLou,QiumingHe,YanjunWen,JinliangYang,BingKan,YongqiuMao,FengLuo,FengPeng13.1642003,5:1815-23May15,2003YuquanWeiJiyanLiu全是50132是8Activeimmunogenetherapyofcancerwithvaccineonthebasisofchickenhomologousmatrixmetalloproteinase-2./CancerResearch/JingmeiSu,YuquanWei,LingTian,XiaZhao,LiYang,QiumingHe,YuWang,YouLu,YangWu,FenLiu,JiyanLiu,JinliangYang,YanyanLou,BingHu,TingNiu,YanjunWen,FeiXiao,HongxiuDeng,JiongLi,BingKan.8.552003,3:600-7Feb1,2003YuquanWeiJingmeiSu全是3992是合计542945主要完成人情况：姓名排名行政职务技术职称工作单位完成单位对本项目技术创造性贡献魏霞蔚1研究员四川大学四川大