宫颈癌指南解读

中国实用妇科与产科杂志2017年1月第33卷第1期指南解读DOI：10.19538/j.fk2017010125《2017NCCN宫颈癌临床实践指南》解读周晖，刘昀昀，林仲秋关键词：美国国立综合癌症网络；宫颈肿瘤；指南Keywords:NCCN;cervicalneoplasm;guideline中图分类号：R737.3文献标志码：C作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院妇科肿瘤专科，广东广州510120通讯作者：林仲秋，电子信箱：[e-mail]宫颈癌是全球范围排名第4位的常见恶性肿瘤，也是女性面临的主要健康问题。2012年全球宫颈癌发病数为52.8万例；年死亡数为26.6万例。2016年预计美国新发宫颈癌12990例，死亡4120例。85％的宫颈癌病例发生在发展中国家，也是这些地区癌症死亡的主要原因。最近美国国立综合癌症网络（NCCN）公布了《2017宫颈癌临床实践指南》。为使大家更好地了解新版指南，现对其进行简要解读。本指南的诊治建议适用于鳞状细胞癌、腺癌和腺鳞癌，其他病理类型的宫颈癌不在本指南的讨论范围。1新版本的主要更新（1）新增“影像学检查原则”部分，包括初始处理和后续随访中影像学检查的原则。（2）“考虑前哨淋巴结（SLN）显影”的推荐从2B类提高为2A类。（3）RT（放疗）在指南中被定义为“EBRT”（外照射）。（4）ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润不保留生育功能者，锥切术后如切缘阳性，首选再次锥切评估浸润深度，再决定下一步治疗范围。（5）主动脉旁淋巴结阳性同时存在远处转移的患者，建议行全身化疗±个体化外照射。（6）复发病例在治疗前需经病理证实。2分期仍采用FIGO2009临床分期。淋巴脉管间隙浸润（LVSI）不改变分期。MRI、CT或联合PET-CT有助于制定治疗计划，但不改变原来的分期。手术分期尚未引入分期中。临床检查包括病史、体检、宫颈活检或锥切、全血细胞计数（包括血小板）和肝肾功能。在有指征的情况下采用影像学检查，怀疑膀胱或直肠侵犯时应用膀胱镜或直肠镜检查。3手术原则宫颈癌的治疗根据临床分期进行分级治疗。3.1保留生育功能适用于仔细选择的患者（1）微小浸润癌即ⅠA1期、无淋巴脉管浸润者极少有淋巴转移，保留生育功能者可行锥切。ⅠA1期伴淋巴脉管浸润者也可行锥切（切缘需阴性），加腹腔镜下盆腔SLN显影或盆腔淋巴结切除。锥切目的是切除部分宫颈及宫颈管。推荐冷刀锥切。锥切的形状和深度需与病灶大小、形状和瘤变部位相适应。例如，对于宫颈管的可疑浸润性腺癌与原位腺癌，锥形活检应设计成一个窄长锥形，延伸至宫颈内口以避免遗漏宫颈管病变。锥切术有诊断性锥切和治疗性锥切。如果能达到整块切除、足够的切缘和合适的形状、小心操作以减少电器械对组织边缘的影响，环形电切术（LEEP）也是可接受的。有指征者加宫颈管搔刮（ECC）。（2）经阴道广泛宫颈切除术加腹腔镜下淋巴结切除（有或无前哨淋巴结定位）用于经仔细筛选的ⅠA2期或ⅠB1期病灶直径≤2cm需要保留生育功能患者。宫颈、阴道上段及子宫支持韧带的切除范围同B型广泛性子宫切除术，但保留子宫体。经腹广泛性宫颈切除术较经阴道手术能切除更多的宫旁组织，适用于病灶直径2~4cm的ⅠB1期患者。手术范围类似C型广泛性子宫切除术。（3）小细胞神经内分泌癌和腺癌不适合保留生育功能。3.2广泛性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术（有或无前哨淋巴结显影）是ⅠA2、ⅠB、ⅡA期··100中国实用妇科与产科杂志2017年1月第33卷第1期无生育要求患者首选的治疗方法。广泛性子宫切除术较单纯子宫切除术切除了更多宫旁组织，包括部分主韧带、子宫骶骨韧带和阴道上段（ⅠA2期1~2cm，ⅠB1或ⅡA1期清扫阴道的1/4或1/3）以及盆腔淋巴结，必要时切除腹主动脉旁淋巴结。广泛性子宫切除术可以选择经腹、腹腔镜或机器人辅助腹腔镜技术。QM分型是较新的分型，详见表1。项目适应证目的子宫体卵巢宫颈阴道切缘输尿管主韧带子宫骶骨韧带膀胱直肠手术途径子宫切除术类型单纯子宫切除（A型）ⅠA1期治疗微小浸润切除选择性切除切除不切除未涉及贴近子宫及宫颈旁切断宫颈旁切断分离至宫颈外口未涉及开腹或腹腔镜次广范性子宫切除术（B型）ⅠA1期伴脉管浸润和ⅠA2期治疗小病灶切除选择性切除切除切除1～2cm通过阔韧带打隧道输尿管进入阔韧带处切断部分切除分离至阴道上段分离至宫颈口下开腹、腹腔镜或机器人腹腔镜保留神经的广泛性子宫切除术（C型）ⅠB1～ⅠB2期和选择性ⅡA期治疗大病灶切除选择性切除切除切除阴道上1/4～1/3通过阔韧带打隧道骨盆壁处切断紧贴骶骨切断分离至阴道中段分离至阴道中段下开腹、腹腔镜或机器人腹腔镜宫颈切除术类型单纯宫颈切除术HSIL和ⅠA1期治疗微小浸润并保留生育功能保留保留切除不切除未涉及宫颈旁切断宫颈旁切断分离至腹膜反折分离至腹膜反折经阴道广泛性宫颈切除术ⅠA2期和ⅠB1期鳞癌病灶直径＜2cm治疗性ⅠB1期和A2期并保留生育功能保留保留切除切除阴道上1/4～1/3通过阔韧带打隧道骨盆壁处切断紧贴骶骨切断分离至腹膜反折分离至腹膜反折上方经阴道、开腹、腹腔镜或机器人腹腔镜表1宫颈癌初始治疗手术切除范围3.3ⅡB期及以上的晚期病例通常不采用子宫切除术在美国，大多数晚期患者采用放化疗。在其他国家，部分ⅠB2期病例可能首选广泛性子宫切除术或新辅助化疗后进行广泛性子宫切除术。3.4盆腔器官廓清术对于放疗后盆腔中心性复发或病灶持续存在者有治愈的可能。术前需明确是否存在远处转移。如果复发仅限于盆腔，可进行手术探查。未侵犯盆壁及淋巴结者可切除盆腔器官。根据肿瘤的位置采用前、后或全盆腔器官廓清术。若有足够的手术切缘，可保留盆底和肛门括约肌。表2总结了盆腔器官廓清术的不同类型及切除范围。盆腔器官廓清术很少用于初始治疗，仅用于不宜盆腔放疗或因既往患有其他疾病，已接受过盆腔放疗或局部晚期宫颈癌不适合盆腔放疗的患者。··101中国实用妇科与产科杂志2017年1月第33卷第1期3.5前哨淋巴结显影该技术已经被应用于经选择的Ⅰ期宫颈癌患者手术程序中。尽管可用于病灶直径达4cm的患者，但肿瘤直径＜2cm时检测率和显影效果最好。操作时可直接在宫颈的3和9点或3、6、9、12点位置注射染料或放射性胶体99mTc。通过注射吲哚菁绿（ICG）者用荧光摄像头显影；注射99mTc者使用γ探测器探测；注射染料者直接肉眼观察，从而在术中识别前哨淋巴结。前哨淋巴结通常位于髂外血管内侧、侧脐韧带外侧或闭孔窝的上部分。显像的关键技术是严格按照以下检测流程：切除所有显影的淋巴结（这些淋巴结如HE染色无转移，病理专家需采用更高级的检测技术）→切除任何可疑淋巴结（不论有无显影）→一侧没有显影淋巴结时，切除该侧髂内和髂外等高危淋巴结→肿瘤和宫旁组织整块切除。这些结果可为术后的辅助治疗提供依据。4放疗原则4.1外照射（external-beamradiationtherapy，EBRT）以CT为基础的放疗计划辅以适形挡板是EBRT的标准方案。MRI是判断肿瘤浸润周围软组织和宫旁组织的最佳方法。PET有助于未手术的患者判断淋巴结转移情况。EBRT需要覆盖整个病灶区域及宫旁组织和子宫骶骨韧带、骶前淋巴结及其他可能受累淋巴结和足够的阴道组织（至少在病灶外3cm）。如手术或影像学检查未发现肿大淋巴结，放射野需要包括髂外淋巴结、髂内淋巴结和闭孔底部。如发生淋巴结转移的风险较大，放射野还需要覆盖髂总淋巴结区。如果发生髂总或腹主动脉旁淋巴结转移，则需要进行延伸野外照射，包括腹主动脉旁，上界达到肾血管水平（放疗野可能需要进一步向头侧延伸，以包括受累淋巴结）。治疗镜下微小淋巴结转移灶时，外照射剂量约为45Gy（分割放疗时，常规每天1.8~2.0Gy），如果存在大块局限性病灶，则需要追加高度适形放疗，剂量为10~15Gy。多数接受外照射的宫颈癌患者同期会接受含铂方案化疗使用顺铂单药或顺铂+氟尿嘧啶（5-FU）。对于子宫切除术后的患者，IMRT与其他高度适形放疗有助于减少肠道和其他重要器官放射剂量。同样适用于因区域淋巴结肿大而需要接受大剂量放疗的患者。但是对于宫颈未切除且伴有中心性病变的患者，近距离照射仍然是首选。在使用调强放疗等适形放疗技术时，应尤其重视计划的设计，注重细节、保证计划具有可重复性。准确界定靶区和正常组织、考虑患者接受放疗时内脏器官的运动、软组织的形变、定期进行物理质量控制是成功应用适形技术的重要保证。锥形束CT可有助于明确内部软组织定位。总靶区（GTV）、临床靶区（CTV）、计划靶区（PTV）、器官风险（OARs）、剂量体积直方图（DVH）等概念已经被应项目手术指征目的子宫、输卵管、卵巢阴道膀胱和输尿管直肠肛门括约肌泌尿系统重建方法胃肠道重建方法阴道重建方法肛提肌下盆腔器官廓清术前盆腔中心性复发和ⅣA期的初始治疗根治性治疗切除切除切除保留保留回肠膀胱或持续性导尿不定分开厚的皮肤，以大网膜瓣移植，或肌皮瓣移植（腹直肌、股薄肌），或无后盆腔切除切除保留切除切除不定肠管近端人工肛门全盆腔切除切除切除切除切除回肠膀胱或持续性导尿肠管近端人工肛门肛提肌上盆腔器官廓清术后盆腔切除切除保留切除保留、吻合可能不定肠管近端人工肛门或吻合全盆腔切除切除切除切除保留、吻合可能回肠膀胱或持续性导尿肠管近端人工肛门或吻合表2无远处转移的复发性宫颈癌手术治疗··102中国实用妇科与产科杂志2017年1月第33卷第1期用于适形放射治疗，特别是IMRT中。立体定向放疗（SBRT）可针对某特定区域行高剂量外照射放疗，或许是一种治疗孤立转移灶的方法。4.2近距离放疗近距离放疗是以放疗为初始治疗患者治疗方案的重要组成部分。常可通过腔内施源器（宫腔内管和阴道插植物保持器）完成。可根据患者及肿瘤的解剖特点来选择近距离放疗时使用的阴道部件，包括卵圆体、环状体和阴道圆筒，这些阴道部件都与宫腔内管相连。放疗前MRI有助于检测出残余肿瘤几何形状。如果患者需接受EBRT，多数情况下可在放疗后期进行近距离放射治疗，这时肿瘤体积已明显缩小，近距离放疗器械容易到达合适的位置。部分极早期患者（如ⅠA2期），单用近距离放疗即可治愈。对于肿瘤形态较特殊无法进行近距离放疗的患者最好由专家完成间质插植放疗。已切除子宫的患者（尤其是阴道黏膜切缘阳性或近切缘的患者）可通过使用阴道圆筒完成EBRT增强放疗。SBRT并非能替代近距离放疗。A点代表宫颈旁参考点，一直是最广泛使用的参数。但是，点的计量系统的局限性并没有考虑到肿瘤的三维形状及肿瘤与正常组织结构的相关性。以MRI、CT或超声图像为基础的容积近距离放射治疗方法正逐渐使用并规范化。4.3放疗剂量近距离放疗时最常用剂量参数系统对“A点”进行明确定义，此外还会依据解剖特点规定子宫和阴道中“放射性源放置和活性区域”的具体方法及要求。B点、膀胱点和直肠点接受的放射剂量也需要计算。有研究者正在致力于通过“3D影像学技术”引导近距离放疗，使肿瘤充分接受到植入照射剂量同时更好地保护邻近器官如膀胱、直肠和肠管。但是所有研究和经验以及进行效果比较时，都要以A点剂量系统为基础。使用影像学技术引导进行近距离放疗时，需注意提高肿瘤和A点接受的放疗剂量比。推荐使用的A点剂量系统是以分割和低剂量近距离放疗系统为基础。进行EBRT时，推荐的放疗分割方案为每天1.8~2.0Gy。近距离放疗A点接受的剂量是通过低剂量40~70cGy/h给予。如果使用高剂量率（HDR）技术进行近距离放疗，则需通过线性二次方模型等式将HDR额定A点剂量转换为A点的低剂量率（LDR）生物学等价剂量。目前联合使用EBRT时，可用的近距离放疗方法有很多种，最常用的HDR方法是使用5个插植物，包括宫腔内管和阴道插植物保持器，每一个插植物在A点释放的标准剂量为6Gy。使用这种方法进行HDR化疗时，A点在5次分割放疗后接受到的总剂量为30Gy，如果使用LDR技术完成近距离放疗时，剂量达到40Gy也是可以接受的。4.4初治病例的根治性放疗未接受手术具有完整宫颈的患者根治性EBRT的总放疗剂量多为45Gy（40~50Gy）。放疗体积依据手术或影像学检查确定的淋巴