第11章 非线性药物动力学讲解

Chapter11Nonlinearpharmacokinetics非线性药物动力学开卷有益Objective1．掌握非线性动力学的定义、特点与识别方法;2．熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估算方法;3．熟悉非线性药物动力学与线性药物动力学的清除率，生物半衰期、AUC等参数间的不同点。§1Introduction一、药物体内过程的非线性现象线性动力学分析基于以下三点假设:吸收速度为零级或一级速率过程；药物分布相很快完成（对消除而言）；药物在体内消除属一级速率过程。§1Introduction线性药动学参数与剂量的关系：血药浓度与体内药物量成正比;AUC与剂量成正比;t1/2与剂量无关。非线性动力学：有些药物的体内过程，不能用一级速度过程或线性过程表示，存在较明显的非线性过程，体内过程呈现与线性动力学不同的药物动力学特征。称为～。也称为剂量依赖药物动力学。11010010000123456789101112150110100100001234567891011121608040201052.51.25非线性线性lnC所处阶段Capacity-limitedprocess§1Introduction二、非线性药物动力学的特点1)血药浓度和AUC与剂量不成正比;2)药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的；3)当剂量增加时，消除半衰期延长；4)其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。9药代动力学特征线性或非线性动力学的比较线性非线性AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系与剂量呈正比与剂量呈超比例增加T1/2基本不变大剂量时,T1/2延长Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室模型非线性模型动力学一级动力学零级动力学C-T图曲线直线lnC-T图直线曲线消除特点恒比消除恒量消除浓度变化无关高段非线性,低段趋线性药物多数药物少数药物线性或非线性动力学的比较线性非线性AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系与剂量呈正比与剂量呈超比例增加t1/2基本不变大剂量时,t1/2延长Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室模型非线性模型动力学一级动力学零级动力学C-t图曲线直线lnC-t图直线曲线消除特点恒比消除恒量消除浓度变化无关高段非线性,低段趋线性药物多数药物少数药物三、非线性药物动力学的识别iv高、中、低,观察C-t相互平行?iv高、中、低,观察C/Xi-t相互重叠或各个AUC/Xi相同?iv高、中、低,将每个浓度—时间数据按线性模型处理，计算各个动力学参数。药物动力学参数明显地随剂量大小而改变（t1/2）§1Introduction§2非线性药动学方程(equations)一、Michaelis—MentenequationsmmVCdCdtKCmKdCdt2mV的物理意义：当反应速度（）等于最大速度一半（）时，此时的药物浓度。最大反应速度米氏常数§2非线性药动学方程(equations)012050100150200250血药浓度（ug/ml）药物消除速度-dC/dtKmVmmKCmmVdCCKCdtKⅠ：当时，可简化为：1级反应mKCmmVCdCVdtCⅡ：当时，可简化为：0级反应mK和C适中mmVCdCdtKCⅢ：当时，曲线段二、具Michaelis—Menten过程的药物动力学特征讨论：dCdtCmVmKⅠⅡⅢmmVCdCdtKC§3C-t及参数的计算一、C-t关系单纯米氏方程特征消除积分有：00lglg2.3032.303mmmCCVCCtKK00lglg2.3032.303mmmCCVCCtKK00lnmmmCCKCtVVC二、估算非线性动力学参数1.以血药浓度变化速率求Km与Vm11(/)mmmKCtVCV中平均速度平均血药浓度Lineweaver-Burk表达式mmVCdCdtKC二、估算非线性动力学参数2.用静脉注射后的lnC-t数据估算Km与Vm*0lnlnmmVCCtKC0C0*00ln(/)mCKCC*000lnmCCCKC低浓度P259例2二、估算非线性动力学参数3.利用不同给药剂量及稳态数据求参数mssmssVCdCRdtKC稳态消除速度稳态时药物消除速度等于给药速度P261例3mmVVClKCmCKClmVVClCmCK与血药浓度无关既有线性又具非线性消除mmVVClKVKCEdXdtClC单纯非线性0121.3862mmCKtV120.693tKC↑,t1/2↑;Km》C,类似线性动力学特征，与血药浓度无关线性0000()()22mmmmCCXXAUCKKVVVV02mXK0mmXKAUCVV02mXK2200222mmXCAUCVVVThanksforyourattention!1药品名称：兰索拉唑胶囊（化学药品第6类）批准部门及批件文号：国家食品药品监督管理局，临床研究批件号：2006L02049申办单位：苏州俞氏药业有限公司2药品名称：阿奇霉素分散片（化学药品第6类）批准部门及批件文号：国家食品药品监督管理局，批准文号：2006L00200申办单位：浙江巨都药业集团有限公司3药品名称：苯磺酸氨氯地平片（化学药品第6类）批准部门及批件文号：国家食品药品监督管理局，临床批件号：2006L00431申办单位：苏州俞氏药业有限公司4药品名称：盐酸伐昔洛韦片（化学药品第6类）批准部门及批件文号：国家食品药品监督管理局，临床研究批件号：2005L04612申办单位：苏州东瑞制药有限公司5试验药品名称（氟康唑片（化学药品第6类）试验批准部门及文号：国家食品药品监督管理局，批件号：2005L03649申办单位：湖北东信药业有限公司6试验药品名称：氟康唑片（化学药品第6类）试验批准部门及文号：国家食品药品监督管理局，批件号：2005L03649申办单位：湖北东信药业有限公司