药品生产质量管理规范(2010年修订)--质量控制与质量保证 (QA&QC李银川

药品生产质量管理规范（2010年修订）：----------质量控制与质量保证(QA&QC）变化2010版GMP强调了人员及质量体系建设的特点。吸纳了国际GMP先进标准2010版GMP基本要求在修订过程中都参考了国际GMP标准，增加了质量风险管理、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理等章节，达到强化国内企业对于相关环节的控制和管理的目的。变化•2010版GMP合并了98版第10章（3条款）和第12章（3条款）的内容，将质量管理准确描述为质量控制和质量保证即QA&QC。•明确了各自在质量管理过程中的具体职责。2010版GMP条款统计aboutQA&QC第五节偏差处理5条第六节纠正措施和预防措施3条第七节供应商的评估和批准11条第八节产品质量回顾分析3条第九节投诉与不良反应报告9条第五节偏差处理2010版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了偏差处理一节，参照ICH的Q7、美国FDA的GMP中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，为制止不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法。ICH：人用药品注册技术要求国际协调会第五节偏差处理•偏差定义：•与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。影响产品质量的所有事件！第五节偏差处理••第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。•分析：加入各部门负责职责项下第五节偏差处理•第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。•对应文件：SMP-PS-0008-04偏差管理制度•分析：无SOP，详细描述了偏差处理程序，或可作为指导操作的文件使用。•第五节偏差处理•第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。•第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。•分析：1.任何偏差都要评估影响，如何评估？根据偏差的分类评估？分类SMP-PS-0008-04中只有按范围分类，是否应按性质和影响程度也分类，并且由质管部负责分类，对重大偏差缺定性。2.文件中“对车间出现严重偏差进行过重新加工处理的产品，车间至少在进行加速试验1个月，检验结果无异常后方可包装”需按新GMP要求增加额外的检验以及有效期影响考察。应当和必要如何界定？3.SMP-PS-0008-04要求《偏差处理单》纳入批生产记录中，实际有复写版交质管部备案，但并未在文件中说明，文件滞后。第五节偏差处理•偏差分类（补充按对产品质量潜在影响的程度分）：•􀁺严重偏差：严重的违反GMP，由于使用了不适当的方法和控制手段，会导致危及产品的安全和功效。检查失败会导致产品召回/停产/严重投诉。•􀁺重大偏差：指不会直接影响产品的安全和功效，影响产品质量，在批准继续生产之前需要采取矫正措施。•􀁺次要偏差：指不会直接影响产品的质量和功效，但是会对外观上产生影响。其中包括细微的文件不符合，会导致外观投诉或订单延迟。第五节偏差处理•第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。•企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。•分析：检验方法偏离需纳入偏差分类，SMP-PS-0008-04中规定由车间主任会同有关人员调查，并未提及重大偏差由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查。实际有写调查报告，但文件中缺失。纠正措施：已产生的偏差如何处理（是否影响产品质量、产品返工、报废…)预防措施：如何预防相同偏差再次出现（SOP完善，培训，增加预防维修频次...）文件中缺。第六节纠正措施和预防措施（CAPA）2010版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了纠正和预防措施CAPA（CorrectiveAction&PreventiveAction）的要求。纠正措施：消除现存的不符合、缺陷或者其它不利因素的根源所采取的措施，避免再次发生的措施。预防措施：消除潜在的不符合、缺陷或者其它不利条件的根源所采取的措施，目的是预防再次发生，改善质量趋势。纠正和预防不仅是就事论事的对不合格的处理，而要从根本上消除产生不合格的原因，因此纠正和预防措施可能涉及影响产品质量和质量体系的各方面活动。核心：持续改进！第六节纠正措施和预防措施（CAPA）•第二百五十二条企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。•第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：•（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；•（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；•（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；•（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；•（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；•（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；•（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。第六节纠正措施和预防措施（CAPA）第六节纠正措施和预防措施（CAPA）•涉及文件SMP-QA-0014-02药品不良反应监测报告制度•SMP-PS-0008-04偏差管理制度•SMP-QA-0015-02GMP实施情况自检制度•SMP-QA-0004-01质量统计制度•SMP-QA-0005-01质量事故管理制度•SMP-QA-0009-02质量会议管理制度•SMP-QA-0013-02中间产品质量管理制度•SOP-SA-0006-02药品召回管理制度•分析：1.文件中有相应的纠正措施（即处理措施），缺失预防措施，可以在各QA文件中增加相应条款，或是建立相应的完善相应的纠正措施和预防措施系统即CAPA机制。与其事后反应，不如将质量进行预先预计/预防。•2.具体的实施可参照GMP培训班王晓萍所说的，建立CAPA团队来参与，包括支持的文件系统的完善（SOP、SMP、SORect），计划的制定，调查的实施，流程的执行，CACP关闭后的工作移交等。•推荐使用统计工具：控制图、失效模式和影响分析、根本原因分析。第七节供应商的评估和批准98版（只有1条）：质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。2010版GMP基本要求单独设立相关章节，明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了供应商考核体系。第七节供应商的评估和批准•第二百五十五条质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。•主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。•企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估。•第二百五十八条现场质量审计应当核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性，核实是否具备检验条件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以全面评估其质量保证系统。现场质量审计应当有报告。•对应文件：SMP-QA-0003-01主要物料供应商体系评估制度•分析：2010版GMP明确要求建立相应的操作规程，并强调主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，质量审计当有报告，并增加考虑质量风险的要求。第七节供应商的评估和批准•第二百五十六条应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。•如质量评估需采用现场质量审计方式的，还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的，还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。•对应文件：SMP-QA-0003-01主要物料供应商体系评估制度•分析：对应的文件SMP-QA-0003-01主要物料供应商体系评估制度为管理文件，但评估程序有详细的描述，或可作为SOP。第七节供应商的评估和批准•第二百五十七条质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量审计，分发经批准的合格供应商名单。被指定的人员应当具有相关的法规和专业知识，具有足够的质量评估和现场质量审计的实践经验。•对应文件：SMP-QA-0003-01主要物料供应商体系评估制度•分析：对专人的要求加强，文件中无第七节供应商的评估和批准•第二百五十九条必要时，应当对主要物料供应商提供的样品进行小批量试生产，并对试生产的药品进行稳定性考察。•第二百六十条质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括：供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小批量试生产的，还应当包括现场质量审计报告，以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。•分析：文件中需增加“必要时的小批量试生产”和质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。第七节供应商的评估和批准•第二百六十一条改变物料供应商，应当对新的供应商进行质量评估；改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。•分析：验证中有要求，但SMP-QA-0003-01主要物料供应商体系评估制度文件中无，需增加“改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察”。第七节供应商的评估和批准•第二百六十二条质量管理部门应当向物料管理部门分发经批准的合格供应商名单，该名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商（如有）名称等，并及时更新。•第二百六十三条质量管理部门应当与主要物料供应商签订质量协议，在协议中应当明确双方所承担的质量责任。•分析：文件中并未说明名单的内容和签订质量协议，建议增加。第七节供应商的评估和批准•第二百六十四条质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应当尽快进行相关的现场质量审计。•分析：文件中并未说明何种改变作现场质量审计。第七节供应商的评估和批准•第二百六十五条企业应当对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。•分析：文件中无，建议增加质量档案管理制度和相应的表格。第八节产品质量回顾分析2010版GMP基本要求中引入了“产品质量回顾分析”的概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一类产品进行回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容。这种新方法的引入可以推动我们企业必须长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的，并定期汇总和评估，这与实施GMP的目的，即“确保持续稳定地生产适用于预定用途、符合注册批准要求和质量