药剂学-第三章药物制剂的稳定性

药剂学（Pharmaceutics）第三章主要内容制剂稳定性化学动力学公式及计算药物化学降解途径影响制剂降解因素及稳定化方法药物稳定性试验方法药物剂型的物理稳定性及稳定性方法稳定性重点考察项目经典恒温法§1.药物制剂的稳定性概述一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药效降低产生毒副反应造成经济损失保证产品质量，新药申请必须提供有关稳定性资料合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益药物制剂稳定性五个方面化学稳定性：水解、氧化等化学反应物理稳定性：结块、沉淀等物理性能改变微生物稳定性：受微生物的污染治疗学稳定性：疗效毒理学稳定性：毒性(致畸、致癌、致突变)二、研究药物制剂稳定性的任务探讨影响药物制剂稳定性因素提高制剂稳定化措施研究制剂稳定性试验方法制订药物产品有效期保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。§2.药物的化学降解途径及影响因素和稳定性方法研究药物降解的速率，首要的问题是浓度对反应速率的影响。Arrhenius、Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。(多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。)通常将反应物降解一半所需的时间为半衰期,记作t1/2。对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，称为有效期。一、药物稳定的化学动力学基础降解速度与浓度的关系：dC/dt为降解速度；k—反应速度常数；C—反应物的浓度；n—反应级数；n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。nkCdtdC（一）当n＝0时为零级反应kdtdc积分C=-kt+C0CtkCt2021kCt09.01.0浓度*时间-1半衰期有效期K的单位C与t呈线性关系，直线的斜率为-k，截距为C0。零级反应速度与反应物浓度无关而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。零级反应半衰期和有效期与反应物浓度成正比。kCdtdc积分lgC=-kt/2.303+lgC0kt693.021kt1054.09.0时间-1半衰期有效期K的单位lgCt（二）当n＝1时为一级反应一级反应速率与反应物浓度成正比。以lnC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgC0。一级反应半衰期和有效期与反应物浓度无关。2kCdtdc积分半衰期有效期K的单位tC1011CktC（三）当n＝2时为二级反应kCt0211浓度-1*时间-1k9Ct09.01反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。二级反应半衰期和有效期与反应物浓度成反比。反应速率方程及特征反应速率的特征阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程k=Ae-E/RT式中,K是速度常数；A—频率因子；E—为活化能；R—为气体常数上式取对数形式为：lgk=-E/2.303RT+lgA或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T1-1/T2)药物的降解反应速度常数与温度有关，反应温度越高，药物的降解速度也就越快。(每升高10oC，反应速率增加2-4倍)以lgK对1/T作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。E越大，直线越陡峭，θ越大。药物制剂的灭菌、干燥、储存和运输中选择适宜的温度、减少受热时间。温度对反应速率的影响θ降解反应水解氧化其他反应异构化聚合脱羧二、药物的化学降解途径药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样。光降解脱水与其他药物或辅料的作用主要途径水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。1.酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。酯类水解往往是pH下降，提示可能发生水解。OCO1.酯类药物的水解H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2.HCl+H2OH2NCOOH+HOCH2CH2N(C2H5)2+HCl盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。2.酰胺类药物的水解（1）氯霉素（2）青霉素和头孢菌素类（3）巴比妥类（1）氯霉素+CHCl2COOHCCOHHHNH2CH2OHO2NCCOHHHNHCOCHCl2CH2OHO2N氯霉素固体比较稳定，保质20年，水溶液在pH=7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：pH=2～7，pH对水解速度影响不大；pH=6，最稳定；pH2orpH8，水解加速。脱氯的水解作用青霉素和头孢菌素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。药物最稳定pH为5.8，水溶液贮藏7天，效价失去80%，只能制成无菌粉针。(2)青霉素和头孢菌素类药物青霉素头孢菌素氨苄西林苯巴比妥-酮式体苯巴比妥-烯醇式体碱性酸性二酰亚胺基H2OpH6789分解率%261741H5C2H5C6CHCOONaCONHCONH2(3)巴比妥类pH较高加速水解氧化也是药物变质主要途径之一。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。氧化左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等具有酚羟基。1.酚类药物的氧化肾上腺素左旋多巴吗啡水杨酸钠肾上腺素肾上腺醌肾上腺色素O2O2•肾上腺素水溶液在酸性条件下比较稳定，最适宜pH=3.02.烯醇类药物的氧化维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化。氧化水解再氧化芳胺类如磺胺嘧啶钠、对氨基水杨酸钠，吡唑酮类如安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪等，都易氧化，其氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。3.其他药物的氧化磺胺嘧啶钠安乃近盐酸氯丙嗪维生素A维生素D对氨基水杨酸间氨基酚（有毒）二苯醌类化合物四羟基二苯醌类化合物-CO2O2NHSNSO[O]噻嗪类药物吩噻嗪环氧化成醌状化合物其他反应（一）异构化作用通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。异构化一般分光学异构化和几何异构化二种。光学异构化:分为外消旋化和差向异构化作用。外消旋化作用：左旋肾上腺素的水溶液在pH=4左右产生外消旋化作用以后，只剩余50%的生理活性。差向异构化作用：是指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4-差向四环素，其活性比四环素低得多。四环素OHOOHOHOHN(CH3)2OHHHCONH2O某些有机药物的反式异构体与顺式几何异构体的生理活性具有差别。例如，维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了能发生氧化外，还可发生几何异构化作用（在2，6位形成顺式异构体），活性降低。几何异构化维生素A＊＊聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。聚合作用头孢类聚合噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。-内酰胺类易发生氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应：一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物，此过程可继续下去可形成高聚物。脱羧作用对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。盐酸普鲁卡因除了水解产生对氨基苯甲酸以外，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，注射液变黄。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳（实质上是脱羧作用），故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳抑制脱羧作用。盐酸普鲁卡因三、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法处方因素-pH值-广义酸碱催化-离子强度-溶剂-基质或添加剂-表面活性剂外界因素-温度-光线-空气-金属离子-湿度与水分-包装材料许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]式中，k0——参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-——H+和OH-离子的催化速度常数。1.pH的影响(一)处方因素及稳定措施这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。在pH很低时：主要是酸催化，则上式可表示为：lgk=lgkH+pH以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。在pH较高时：设Kw为水的离子积即Kw=[H+][OH-]，lgk=lgkOH-+lgKw+pH以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。pH-速度图lgkpHmpH-速度图有各种形状，一种是V型图，药物水解，典型的V型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图与V型相似。某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。硫酸阿托品盐酸普鲁卡因lgklgkpHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。计算公式：实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60℃）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。最稳定pH(pHm)的确定：一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。对此可用醌与氢醌的例子说明。pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。如吗啡（醌与氢醌）在pH4以下较为稳定，在pH5.5-7.0之间反应速度迅速增加。药物最稳定pH药物最稳定pH盐酸丁卡因盐酸可卡因溴本辛溴化内胺太林三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯洁霉素地西泮氢氯噻嗪维生素B1吗啡维生素C对乙酰氨基酚（扑热息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0一些药物的最稳定pH研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其最稳定的pH范围，并调节pH。pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸