70孕产妇合理用药

妊娠期合理用药已日益受到重视。妊娠期用药应注意的是，药物能够通过胎盘。因此，妊娠期用药，等于母婴同时治疗。由于胎儿处于生长发育期，其生理发育有异于成人，如果用药不当，会对胎儿及新生儿造成不良影响，比如致死，致畸，胎儿脏器损伤或功能障碍。孕产妇及胎儿的药物代谢特点孕产妇合理用药原则孕产妇常用药物孕产妇禁用及慎用中成药药物的吸收妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，使口服药物吸收也减慢，达峰时间推后，药物利用度下降。药物的分布妊娠期孕妇血浆容积增加约35~50%，血浆增加（约50%）多于红细胞增加（约25%），故血液稀释。体液总量平均增加8L，细胞外液增加约1.5L，故妊娠期药物分布容积明显增加。如果没有其他药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于于非孕妇女。药物与蛋白结合妊娠期虽然合成清蛋白的速度加快，但因血容积增加，使血清清蛋白浓度降低，形成生理性血浆蛋白低下。同时，妊娠期很多蛋白结合部位被与妊娠有关的激素占据，蛋白结合能力进一步下降，使药物游离部分增多，孕妇用药效力增加。药物的代谢妊娠期高雌激素水平使胆汁在肝脏中淤积，药物从肝脏廓清减慢。药物的排泄妊娠期肾血流量增加35%，肾小球滤过率增加50%，多种药物的消除率加快，尤其是主要经肾排出的药物。药物在胎儿体内的吸收：胎盘转运是药物的主要吸收方式，药物由脐静脉→肝→胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。羊膜转运羊水中蛋白含量仅为母体的1∕10-1∕20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。胎儿药物分布血循环量对胎儿体内药物分布影响大，肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60-80%脐静脉血流经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首过效应；胎儿的血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。胎儿药物代谢肝脏代谢与成年人相比，其肝脏代谢能力仅为成年人肝脏药物代谢酶水平的30-50%。（巴比妥、VitB、VitC）肝外代谢胎儿的肾上腺比成人大，且具有很高的细胞色素P450酶活性，对甾体激素类药物的生物转化起极为重要的作用。（苯妥英钠）（一）用药必须有明确的指征，避免不必要的用药。（二）只有药物对母亲的益处多于对胎儿的危险时才考虑在孕期用药。（三）若病情甚轻容许推迟治疗者，则尽量推迟到妊娠中晚期再治疗。（四）新药老药同时有效时，应选用老药。新药多未经药物对胎儿及新生儿影响的充分验证，故对新药的使用更应谨慎。（五）对已婚，准备怀孕的妇女用药都要谨慎，因得知妊娠往往在停经后40天左右，此时已是妊娠5-6周。（六）注意母体用药对其后代是否有致畸作用。（七）孕妇用药可参照美国食品和药品管理局拟定的“药物在妊娠期应用分类系统”，在不影响治疗效果的情况下，选择对胎儿影响最小的药物。A有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此类者仅少数药。（多种维生素）B在动物实验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿曾显示有不利影响，但在人类对照组中无此作用。有几种常用的药物属于此种。（青霉素类）C对动物或人类无充分的研究，或者动物实验对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据，很多在妊娠期所用的药物属于此类。D已有证据证明该药物对胎儿有危险，但在妊娠是否用此药应权衡其利弊。（卡马西平，苯妥英钠）X已证明妊娠期用此药其危险性明显大于任何有利之处。（维甲酸）FDA对有致畸危险性药物能否为孕妇服用的判断意见类别动物实验结果孕妇接触结果孕期能否服用A无阴性如需要可用B阴性不详同上阳性阴性同上C阳性不详如利大于害可用D阴性或不详阳性仅用于危及生命的患者X阳性阳性害大于利，不用哺乳期妇女用药应明确指征。哺乳期妇女用药时间可选择在哺乳期刚结束时，与下次哺乳相隔4小时。还可根据药物的半衰期来调整用药与哺乳间隔时间，尽量避开药物高峰期。若哺乳期妇女必须用药，而药物有害或不能证实是否无害时，可暂停哺乳。青霉素类包括苄青霉素、氨苄青霉素、异恶唑类青霉素和其他半合成的广谱青霉素。妊娠期使用对孕妇和胎儿相对安全。但较晚问世的一些制剂如：呱拉西林、美洛西林等，对胎儿安全性的研究尚不充分，应在特需情况下才考虑使用。妊娠合并淋病、梅毒之首选药物。头孢菌素类一般认为妊娠期使用对孕妇和胎儿均为安全。有些头孢类抗生素中含有甲基硫四唑侧链（MTT），MTT可使凝血减少，动物实验发现MTT有睾丸毒作用，妊娠期禁用。多数头孢类抗生素少量入乳，哺乳期妇女应用本品需警惕影响胎儿肠道菌群。红霉素类依托红霉素会出现可逆的肝毒性，其他红霉素无此现象。孕妇避免使用，哺乳期少用，阿奇霉素妊娠无特殊不选用，哺乳期慎用。氨基糖苷类：引起不可逆性耳中毒，新霉素、卡那、丁胺影响听力(耳蜗)链霉素、庆大霉素主要累及前庭（平衡功能）。氨基糖苷类药物还可引起肾毒性（近曲小管上皮受损）的大小顺序为：卡那﹥西索米星﹥庆大、丁胺﹥妥布﹥链霉素、乙基紫苏霉素。孕妇禁用，哺乳妇女慎用。四环素类：由于四环素可与牙本质及牙釉质中的磷酸盐结合，因此服用四环素可致牙齿黄染，牙釉质发育不良及龋齿，并可导致骨发育不良。孕妇禁用，哺乳妇女慎用。氯霉素：抑制骨髓造血机能，新生儿与早产儿肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢，解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。剂量过大可导致循环衰竭（灰婴综合征）。孕妇禁用，哺乳妇女禁用。磺胺类：致新生儿肝功能不完善，易发黄疸和高胆红素血症，妊娠晚期不宜使用，哺乳期妇女应用磺胺类药物不宜哺乳。抗结核药：孕期结核首选乙胺丁醇。抗真菌类：应用米唑类，制霉菌素，未见对胎儿有明显不良影响。但灰黄霉素可致连体双胎；酮康唑可对动物致畸，虽人类中无证据，如孕妇确有应用指征（如真菌性败血症危及孕妇生命），需衡量利弊，酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的几率，哺乳期妇女应慎用。抗寄生虫病药：对硝基米唑类如甲硝唑的应用有争议。甲硝唑在动物运用有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中晚期可选用。抗病毒药：拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨及替诺福韦被归为B类，这些药物在动物实验尚无致畸证据，但在人类尚无进行充分评估，若确信妊娠期间潜在的治疗收益超过了对母亲及胎儿的潜在风险，则可以使用这些药物进行治疗。世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库中，有关利巴韦林的不良反应报告共8600余例，其中不良反应表现为胎儿异常的有126例次，明确为胎儿畸形的为45例次，涉及多个系统的畸形；不良反应表现为肿瘤的有81例次；不良反应表现为溶血性贫血的有123例次。利巴韦林禁用。地西泮动物实验发现地西泮有致畸作用：腭裂，唇裂，对人类尚无充足证据。妊娠中期应用则可发生血管瘤及心脏畸形,妊娠晚期或分娩时使用本品可出现胎心率变异消失,胎动减少.临产后用药可发生药物积聚,导致新生儿阿普加评分降低,呼吸暂停,低体温和吸吮无力。水合氯醛作用迅速、安全、有效。目前尚无致畸的报道。哺乳期妇女应用本品可继续授乳。苯巴比妥类具有催眠和抗惊厥作用.动物实验发现巴比妥类药物可能有致畸影响.妊娠早期用药可致胎儿凝血功能障碍,宫内窒息,生长发育不良,眼睑下垂,眼距宽,鼻梁低,兔唇,腭裂等,妊娠中后期用可致新生儿中枢神经抑制,脑损伤出血倾向及撤药综合征.在妊娠后期接近分娩时较大剂量或长期用药,可引起新生儿呼吸抑制或撤药综合征如多动,震颤,啼哭与睡眠扰乱等,因此孕妇慎用.镇痛药吗啡能迅速通过胎盘，长期应用本品成瘾者，其新生儿出现戒断症状。妊娠晚期、分娩期使用对新生儿有较强的呼吸抑制作用。可待因分娩前10-21天期间连续使用，新生儿可出现戒断症状，本品极少入乳，哺乳期妇女应用本品可连续授乳。哌替啶在产科临床哌替啶多用于分娩镇痛，应用不当可致新生儿呼吸抑制。一般认为，肌注哌替啶的安全时限为用药后一小时内，用药后4小时后。如用药2-3小时内分娩者，其新生儿易出现呼吸抑制。阿司匹林容易通过胎盘，妊娠晚期大剂量使用阿司匹林，药物浓度脐血大于母血，可发生新生儿颅内出血，动脉导管未闭。临产后应用大剂量本品，可致产力弱，产后出血。能少量入乳，哺乳期妇女应用本品可继续哺乳。扑热息痛本品可通过胎盘，目前未发现有致畸影响。可应用妊娠各期。短期应用是安全的。长期大剂量应用可对胎儿产生肝毒性和肾毒性，哺乳期可少量入乳。1血管扩张药肼苯哒嗪容易通过胎盘，无致畸作用。不影响子宫—胎盘血管流量或略有改善，对胎儿是安全的。硝酸甘油治疗重度妊高征除能有效地降低患者的血压外,还可明显降低脐-胎盘血管阻力,有助于改善胎儿的宫内环境,目前尚未发现硝酸甘油对胎儿有不利影响.硝普钠为强烈扩血管药，对阻力和容量血管都有扩张作用，降低前后负荷。在产科用于妊高症危象，还可用于急性左心衰。硝普钠可通过胎盘，对胎儿可导致氰化物中毒。入短期用药，剂量不过大，影响甚微。2α,β受体阻滞药酚妥拉明FDA分类为C类,酚妥拉明为α受体阻滞药,可舒张血管,降低血压和肺动脉压,对心脏有兴奋作用,增加心排血量.本品主要用于治疗嗜铬细胞瘤引起的高血压.在产科临床,本品还适用于妊高征患者出现血压急剧升高或合并左心衰竭的治疗.有文献报道,酚妥拉明静脉滴注易发生体位性低血压,请务必注意.静脉滴注本品时,应根据病人的反应调整药物浓度和滴注速度.常用剂量为酚妥拉明10mg加入5%葡萄糖液500ml中静脉滴注.动物实验未发现酚妥拉明有致畸作用.美托洛尔为β1受体的阻断药,可选择性作用于心脏,减慢心率,减少心排血量,降低收缩压.在产科临床,治疗妊娠期高血压和心动过速.美托洛尔容易通过胎盘.β受体阻滞药有促子宫收缩作用,故出现先兆早产征兆的孕妇不宜使用本品.鉴于本品对新生儿可产生较持久的β受体阻滞作用,故新生儿在出生前接触本品者,于初生1日-2日内应严密观察是否出现心动过缓和其他β受体阻滞所致的症状.普萘洛尔为一种非选择性β受体阻滞药.本品能够通过胎盘,剂量过大时,可有胚胎毒性作用.普萘洛尔有促子宫收缩作用,故对于存在早产诱因和出现先兆早产征兆的孕妇不宜应用本品.可对胎儿产生不良影响,如宫内发育迟缓,心动过缓等.胎儿出生时可出现呼吸抑制,低血糖等.3.血管紧张素转化酶抑制药卡托普利动物实验增加胎仔死亡率，有杀胚作用。可致胎儿宫内发育迟缓，血压低，肾供血不足，肾受损，颅面畸形，肺发育不良，脑供血不足，羊水过少，出生后有神经系统症状（抽搐），少量入乳，孕妇禁用，哺乳期妇女慎用。4.其他心钠素具有较强的排钠,利尿及扩张血管作用.因可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统,故可改善心,肾功能,治疗妊高征.维生素B6曾报道25mg3次/日治疗早孕恶心，呕吐有效，未发现致畸作用。甲氧氯普胺又称胃复安,FDA划分为B类，甲氧氯普胺能通过胎盘.近年来甲氧氯普胺已逐渐用于治疗妊娠剧吐,常和维生素B6，无发现致畸作用。美克洛嗪又称敏可静,FDA划分为B类.为哌嗪类抗组胺药,作用可维持12小时-24小时.用于妊娠,放射治疗及晕动病引起的恶心,呕吐.大量的流行病学研究显示美克洛嗪在人类无致畸作用.同其它抗组胺药物一样,产前2周内应用本品,可增加新生儿发生晶状体后纤维组织形成的几率.异丙嗪又称非那根,FDA划分为C类.在妇产科临床用于治疗妊娠呕吐和分娩期镇痛.一般认为,孕妇应用本品并不增加胎儿的畸形率.在孕早期应慎重..有报道孕妇于分娩期应用本品可致新生儿呼吸受抑制,因此该药慎用于分娩期镇痛.雌孕激素1950年美国孕激素（炔诺酮）事件：女婴外生殖器男性化，孕妇服用己烯雌酚，其女性后代在青春期后宫颈和阴道的腺病及腺癌发生率升高，男性后代生殖道异常和精子异常发生率也增加。雄激素对发育中女性胎儿雄性化，孕前13周服用可引起唇裂或腭裂。降血糖药口服刺激胎儿胰腺过早成熟，分泌胰岛素，是胎儿血糖降低。胰岛素不通过胎盘，为孕妇首选。哺乳期妇女使用应减少其用量。合并甲状腺功能亢进症的药物治疗丙硫氧嘧啶为妊娠危险性的D类,与甲巯咪唑比较,不易通过胎盘,对胎儿更安全,故在孕期作为首选.PTU的不良反应为皮疹和粒细胞减少.用药期间应经常检查外周血白细胞计数及分类,当出现粒细胞减少甚至缺乏时,要