药剂学-液体制剂单元操作第五章

药剂学（Pharmaceutics）第五章主要内容纯化水、注射用水的定义和质量要求纯化水、注射用水的制备原理过滤机制与过滤方式灭菌方法洁净室等级及设计原则§1.制药用水的制备饮用水（DrinkingWater）为天然水(自来水或深井水)净化所得，又称原水。不能直接用作制剂的制备或试验用水。纯化水（PurifiedWater）原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水，不含任何附加剂。注射用水（WaterforInjection）是以纯化水经蒸馏所得的水，冷凝冷却后经膜过滤制备而得。应符合细菌内毒素试验要求目前一般的蒸馏器有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等。灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何附加剂。纯蒸汽（PurifiedSteam）以纯化水为进料水，用蒸汽加热(蒸汽发生器)，生产无菌无热原的纯蒸汽广泛用于医疗卫生，生物制药工业，食品工业的灭菌消毒及有关器具的消毒，有效防止重金属，热原等杂质的再污染。一、制药用水分类饮用水多介质过滤器活性炭过滤器软水器保安过滤器一级反渗透中间水罐二级反渗透pH调节装置纯化水罐紫外消毒器微孔过滤器纯化水使用点多效蒸馏水机贮水罐微孔过滤器注射用水使用点纯蒸汽发生器纯蒸汽使用点二级反渗透法（加蒸馏法）制备纯化水（注射用水）的流程图循环循环类别应用范围饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的清洗用水。也可作非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。不得用于注射剂的配制与稀释注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗灭菌注射用水可作为注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂制药用水的应用范围二、制药用水的制备2015版中国药典第二部制药用水：纯化水(579页)、注射用水(702页)、灭菌注射用水(702页)2015版GMP第九十六条条文注释本条是在旧版GMP第九章第七十一条基础上修改而成，原文为：根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。(一)纯化水的制备水中的杂质溶解气体:溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2悬浮物：10-4毫米以上的杂质，泥土、黏土、动植物残骸、微生物和有机物胶体：10-5-10-4毫米范围的杂质，胶体微粒带有一定的电荷，有特殊的吸附能力溶解物：10-6以下分子和离子状态存在井水地表水市政水其他来源的水饮用水预处理一级反渗透一级反渗透双级反渗透双级反渗透++++电去离子电去离子混床二级反渗透贮存和分配纯化水制备系统配置方式纯化水系统图石英沙过滤器活性炭过滤器原水罐中间水箱纯化水贮罐纯化水贮罐紫外线灯用水点阻垢剂箱氢氧化钠原水泵纯化水泵饮用水纯化水系统图活性炭过滤器石英砂过滤器主要设备原水箱、原水泵、多介质过滤器、活性炭过滤器、软水器、换热器多介质过滤器：机械(石英砂)过滤器或砂滤过滤除去水中大颗粒、悬浮物、胶体及泥沙活性炭过滤器：除去水中的游离氯、色素、微生物、有机物及部分重金属软水器：Na+型阳离子树脂，Na+交换水中的Ca2+、Mg2+,降低水的硬度换热器（板式、列管）对活性炭过滤器进行巴氏消毒。预处理主要任务：脱盐主要设备：水泵、阻垢剂加药系统、保安过滤器、一级高压泵、一级反渗透装置、CO2脱气装置或NaOH加药装置、二级高压泵、二级反渗透装置以及反渗透清洗装置。保安过滤器保安过滤器用来截留预处理系统漏过的少量机械杂质，防止这些颗粒阻垢剂加药系统防止反渗透水中的碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙等难溶盐结垢堵塞反渗透膜反渗透原理压力驱动工艺，利用半透膜去除水中溶解的盐类，同时去除细菌、内毒素、胶体和有机大分子，但很难去除溶解在水中的极小分子量有机物。半透膜：醋酸纤维素膜和聚酰胺膜反渗透系统(reverseosmosissystem,RO)实验装置渗透方式渗透压加压反渗透方式淡水盐水半透膜反渗透原理渗透：纯水一侧的水分子通过半透膜向盐水一侧自发流动的现象。渗透压：盐水与纯水间的水静压差。反渗透：盐水一侧施加大于渗透压的压力，盐水一侧的水通过半透膜向纯水一侧作反向流动的现象。反渗透装置主要有框板式、管式（管束式）、螺旋卷式及中空纤维式四种类型。美国药典ⅩⅠⅩ版（1975版）开始收载此法为制备注射用水的法定方法之一。反渗透装置主要任务：利用离子交换树脂除去水中的阴、阳离子。制得的水称为去离子水。阳离子树脂732型氢型RSO3-H+；钠型(稳定):RSO3-Na+去除：K+、Ca2+、Na+、Mg2+阴离子树脂717型氢氧型:R≡N+OH-；氯型(稳定):R≡N+Cl-去除：SO42-、Cl-、HCO3-、HSiO3-优点：所得水化学纯度高、设备简单、节约燃料与冷却水、成本低。缺点：除热原效果不可靠、树脂柱需再生、耗费酸碱、需定期更换破碎树脂等。离子交换系统非极性极性＋＋＋＋＋＋极性非极性－－－－－－返回树脂柱组合形式：单床：复合床：﹢混合床：联合床：复合床﹢混合床Or饮用水纯化水饮用水通过树脂柱的顺序先阳后阴主要任务：进一步除盐主要设备：反渗透产水箱、给水泵、EDI装置及其阀门、管道、仪表。利用混和离子交换树脂吸附给水中的阴阳离子，同时这些被吸附的离子又在直流电压的作用下，分别透过阴阳离子交换膜而被去除的过程。EDI技术是一种将电渗析和离子交换相结合的除盐工艺，集合了电渗析和混合床离子交换的优点，既可对离子交换做深度处理，又可利用电离产生H+和OH-对树脂进行再生。模块：正负、电极、阳离子交换膜、阴离子交换膜、阴阳离子交换树脂EDI原理离子交换树脂对水中离子的交换和吸附离子定向迁移并透过两侧的离子交换膜电场作用下水解离的H+和OH-离子对树脂进行再生电去离子EDI电渗析法原理淡水浓水阳极阴极＋＋＋－－－正离子负离子主要任务：作为反渗透的前处理，用于除去水中的有机物、细菌、病毒和热源等，但不能抑制低分子量的离子污染。超滤材质：聚合体和陶瓷物质。超滤原理：利用不对称微孔结构和半透膜介质，依靠膜两侧的压力差为推动力，使水通过，而微粒、有机物、微生物、热源和其它污染物被滤膜截留。特点：占地面积小、出水水质好、自动化程度高。超滤系统饮用水电渗析反渗透离子交换离子交换反渗透注射用水纯化水蒸馏EDI灭菌注射用水灭菌(一)注射用水的制备主要是蒸馏法蒸馏原理：液体遇热气化、遇冷液化主要设备多效蒸馏水机气压式蒸馏水机(一)注射用水的制备多效蒸馏水机蒸发换热器分离装置预热器冷凝器多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板冷凝器(一)注射用水的制备气压式蒸馏水机蒸发器热交换器冷凝器气压式蒸馏水器的工作原理：将原水加热，使其沸腾汽化，产生二次蒸汽，把二次蒸汽压缩，其压力、温度同时升高；再使压缩的蒸汽冷凝，其冷凝液就是所制备的蒸馏水，蒸汽冷凝所放出的潜热作为加热原水的热源使用。纯化水为无色的澄清液体、无臭、无味纯化水检查项目：酸碱度、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属及微生物限度。(三)纯化水与注射用水的质量标准：纯化水水质标准序号参数名称中国药典(2010年版）欧洲药典(EP6.0)美国药典(USP32)1来源为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。由符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其他适宜方法制得为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。2性状无色澄清液，无臭、无味清澈无色的液体——3酸碱度符合规定————4硝酸盐0.000006%0.2ppm——5亚硝酸盐0.000002%————6氨0.00003%————7易氧化物符合规定符合规定——8不挥发物0.1mg/l————9重金属0.00001%0.1ppm——10微生物限度100个/ml100个/ml100个/ml11铝盐——10ppb(用于生产渗析液时需控制此项目)10ppb(用于生产渗析液时需控制此项目)12总有机碳0.5mg/l0.5mg/l0.5mg/l13电导率5.1µs/cm(25℃)5.1µs/cm(25℃)1.3µs/cm(25℃)14细菌内毒素——0.25I.U./ml（生产渗析液时需控制此项）0.25I.U./ml无色澄清、无臭、无味酸碱度、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属，照纯化水项下的方法检查pH:5-7氨：含量应低于0.00002％细菌内毒素:含量不得超过0.25EU/ml微生物限度：细菌、霉菌和酵母菌总数不得过10个/100ml注射用水的质量标准热原定义：能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。这里所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物，其次是革兰阳性杆菌类，霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。热原组成（LPS）致热活性中心蛋白质脂多糖磷脂发热机理热原——白细胞(WBC)吞噬——白细胞崩解，释放内源性致热原——作用于体温调节中枢——产热增加、散热减少——体温上升一、热原的性质耐热性滤过性水溶性不挥发性强酸、碱、氧化剂、超声波破坏除去热原的方法1．高温法2．吸附法3．超滤法4．蒸馏法5．酸碱法6．其它纯化水的贮存纯化水的贮存周期不应大于24h纯化水的输送应采用循环管路输送注射用水的贮存应在80C以上密封保存或65C以上循环或4C以下保温循环贮存周期不宜超过12h注射用水的输送应采用循环管路输送，管路应保温纯化水及注射用水的贮存和输送PH调节装置阻垢剂加药装置真空脱气装置一级反渗透产水管路凝水膜滤器中间水贮罐排水口F通大气呼吸器2级RO泵纯化水贮罐F通大气喷淋球紫外线杀菌器排污口二级反渗透二级反渗透浓水纯化水泵去用水点回水呼吸器二级反渗透产水T工业蒸汽蒸汽过滤器纯蒸汽反渗透清洗管路取样口取样口取样口取样口脱气膜机械过滤器活性碳过滤器紫外线杀菌器旁通压缩空气工业蒸汽原水板式换热器1级RO泵浓水精滤器清洗水箱清洗泵回流管工业蒸汽一级反渗透接水源真空泵F通大气呼吸器制药用水系统图§2.液体过滤一、过滤过滤：是混合物在推动力或其他外力作用下悬浮液(或含固体颗粒的气体)中的流体透过多空性的过滤介质，流体中的固体颗粒被截留，而流体通过过滤介质，从而实现流体与颗粒分离的操作过程。推动力或其他外力：重力(漏斗过滤)、压力(加压过滤)或真空(抽滤)、离心力(离心过滤)等滤过介质：多孔性介质滤浆：过滤之前的固体和液体的混合物滤饼：滤过介质表面上截留沉积的固体滤液：通过过滤介质的液体滤浆滤饼滤液过滤介质二、过滤机制及影响因素介质过滤：依靠介质拦截实现固-液/气分离表面过滤：颗粒粒径大于过滤介质的孔径微孔滤膜、超滤膜、反渗透膜深层过滤：颗粒粒径小于过滤介质的孔径砂滤棒(一)过滤机制表面过滤过滤流体滤液过滤介质在重力、惯性、扩散沉淀等作用下，颗粒物最终附着在介质表面(或静电、范德华力作用)二、过滤机制及影响因素介质过滤：速度和阻力受过滤介质控制目的是收集澄清滤液滤饼过滤：过滤介质：织物、多空材料或膜过滤初期，小粒子进入介质小孔，粒子的架桥作用使介质孔径缩小，形成有效阻挡。随着滤饼形成起过滤介质作用的是滤饼过滤的速率和阻力受滤饼影响(一)过滤机制架桥现象滤浆滤饼滤液过滤介质过滤介质应具有以下特性：由惰性材料制成，不与滤液反应，不吸附或很少吸附有效成分，耐酸、耐碱、耐热、耐腐蚀性，适合过滤各种溶液，过滤阻力小、滤速快、反复应用易清洗，足