大蒜素改善认知功能障碍作用的研究进展

大蒜素改善认知功能障碍作用的研究进展【摘要】认知功能障碍已成为影响中老年人健康和生活质量的重要疾病，给社会和家庭带来沉重负担，近年来大蒜素以其脂溶性好，可通过血脑屏障，在治疗中枢神经系统疾病的应用中日益受到重视。笔者主要对大蒜素改善认知功能障碍的作用及其可能机制进行综述，以期为临床提供参考。【关键词】认知功能障碍；大蒜素；作用机制；研究进展【中图分类号】R7491【文献标志码】A【文章编号】1007-8517（2015）05-0041-02认知功能障碍泛指各种原因导致的不同程度的认知功能损害。从轻度认知功能损害到痴呆，流行病学研究认为老龄化、肥胖、糖尿病、血脂紊乱、高同型半胱氨酸、高血压、脑卒中、颈动脉粥样硬化以及阿尔茨海默病（Alzheimer′sdisease，AD）等因素与认知功能障碍的发生发展密切相关。大蒜素（Allicin）由CJ.Cavallito于1944年从葱科葱属植物大蒜（AlliumSativum）的鳞茎中分离[1]，其学名“二烯丙基硫代亚磺酸酯”（CH2=CH-CH2-S（=O）-S-CH2-CH=CH2[2]，CAS号：539-86-6，分子量为162273。近年来对其进行了大量研究，发现大蒜素具有抗菌、抗原虫、抗肿瘤及防治心脑血管疾病的作用。近来有研究证实，大蒜素在改善认知功能障碍方面亦具有重要作用[3-5]。现将其改善认知功能障碍的作用及其可能机制综述如下。1大蒜素改善血脂代谢紊乱血脂代谢紊乱是认知功能障碍重要危险因素。高脂血症时体内自由基清除剂如超氧化物歧化酶（SOD）等活性明显降低，产生大量的脂质过氧化物，引起前列环素/血栓烷A2（PGI2/TXA2）失调，血小板聚集性增加，增加血液粘稠度、降低脑血流量，从而增加认知功能障碍的危险性。同时，高胆固醇血症也可直接影响神经细胞淀粉样前体蛋白（APP）代谢，加速P-淀粉蛋白的产生和沉积，使脑神经细胞外出现β淀粉样肽（Aβ）聚集，形成的神经斑，促进脑神经细胞内tau蛋白过度磷酸化，形成神经原纤维缠结（NFT），从而可导致认知障碍。在高脂血症小鼠的实验中，发现大蒜素能够抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMGCoA还原酶）与固醇调节元件结合蛋白（SREBP-2），降低胆固醇、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白（HDL-C）[6-7]。同时，还发现大蒜素在体外可抑制胆固醇微胶粒的形成，发挥降血脂效应，抑制微管蛋白的聚集[8]，抑制血小板的聚集[9-10]，改善血脂代谢紊乱以及由血脂代谢紊乱所导致的病理反应，起到改善认知障碍的作用。2大蒜素降低血清高同型半胱氨酸水平高同型半胱氨酸（Hcy）与认知功能下降和AD的发生发展有密切关系，高Hcy血症是AD独立的且强有力的危险因素。在排除了AD的一般危险因素后，随着Hcy的浓度升高，AD的患病风险逐渐增加。高Hcy可引起血管损害，通过激活谷氨酸受体间接增强钙内流，使神经细胞损伤并导致海马神经元死亡，同时Hcy还可以通过刺激Aβ在脑中的沉积而加速痴呆，引起P-tau蛋白的去磷酸化，使之分解、水解并形成各种沉积物在神经元细胞内，引起神经元损害。在腹腔注射链脲佐菌素（STZ）联合高蛋氨酸饲料诱导的糖尿病高同型半胱氨酸血症模型实验中，发现大蒜素能够降低血清Hcy的浓度，提高糖尿病高Hcy大鼠胰岛素敏感性，改善其胰岛素抵抗，明显降低其血糖，改善糖尿病高Hcy大鼠的学习记忆能力[11]。3大蒜素能够减轻脑缺血及缺血再灌注的神经细胞损伤缺血性脑血管病是以脑部血液循环障碍为特征的中枢神经系统疾病，是认知功能障碍的独立性危险因素。脑神经的损伤作用主要表现在缺血性脑损伤和缺血再灌注损伤。缺血性脑损伤大部分由于血管阻塞，神经细胞失去能量和氧气供应，产生大量自由基，进而对神经细胞造成氧化应激损伤。再灌注后随着血流的重新灌注虽然带来了营养物质和氧气，同时也使神经细胞炎症级联反应加重、自由基生成、兴奋性氨基酸释放增加以及细胞内钙失稳态凋亡基因激活等病理反应出现，最终引起不可逆的组织损伤。大蒜素在保护脑缺血及缺血再灌注神经细胞损伤方面具有广泛的药理作用，主要作用有：①大蒜素通过提高脑缺血再灌注损伤脑组织中超氧化物歧化酶（SOD）活力、减少丙二醛（MDA）的含量、清除自由基、提高抗氧化活力、减轻再灌注损伤，同时能够降低白细胞滤过指数，减轻脑实质白细胞的浸润、抑制由小胶质细胞和星形胶质细胞释放的炎症因子、抑制脑缺血引起的炎症反应、减轻脑水肿、保护神经细胞[12]。在创伤性的脑损伤继发的脑缺血及缺血再灌注损伤模型中，也观察到大蒜素可以改善脑水肿、行动障碍，减少皮层神经元细胞的损伤，进一步研究发现大蒜素治疗能够降低损伤部位的MDA和蛋白质羰基的表达水平，保护内源性抗氧化酶的活性，抑制炎性细胞因子的表达，增加Akt和eNOS磷酸化。其机制可能是通过激活Akt/eNOS信号通路，抗炎和抗氧化来实现的[13-14]。②缺血-再灌注损伤时细胞内钙浓度增加，这一现象称为钙超载。钙超载能明显损伤神经细胞，许多降低细胞内Ca2+的治疗策略可以减轻心、脑缺血性损伤及缺血-再灌注损伤的程度。大蒜素能够拮抗钙内流、降低细胞内Ca2+、抑制细胞内Ca2+超载，因而具有减轻钙超载介导的细胞损伤的作用。③脑缺血对神经细胞的损伤是致命的。大蒜素能扩张血管，缓解急性脑血管痉挛，增加皮层脑血流量，明显减少局灶性脑缺血后脑梗死的面积，减轻缺血性神经元损伤，对缺血性脑损伤具有保护作用。④细胞凋亡的启动是细胞在感受到相应的信号刺激后细胞内一系列控制开关的开启或关闭。导致细胞凋亡的信号转导有很多种，其中线粒体依赖的途径是非常重要的一种途径。细胞色素C从线粒体释放是这一途径的关键步骤。释放到细胞浆的细胞色素C在dATP存在的条件下能与凋亡相关因子1（Apaf-1）结合，使其形成多聚体，并促使caspase-9与其结合形成凋亡小体，caspase-9被激活，被激活的caspase-9能激活其它的caspase如caspase-3等，从而诱导细胞凋亡。脑缺血/再灌注可引起神经元凋亡，大鼠全脑缺血15min再灌注72h时海马神经元即有凋亡发生，预先给予大蒜素可增加局灶性脑缺血大鼠脑组织热休克蛋白的表达，抑制Caspase-3蛋白表达，从而起到抑制脑细胞凋亡的作用[15]。综上所述，大蒜素可以通过影响脑缺血及缺血再灌注损伤的多个环节而保护神经细胞，是防治缺血性脑血管病导致认知功能障碍的潜在候选药物。4大蒜素能够改善衰老小鼠学习和记忆功能衰老是人类生命过程的必然规律，大脑也不例外，受到衰老影响，衰老的脑组织会产生一些病理性和功能性的改变。脂褐质大部分来自线粒体，是由不饱和脂肪过氧化物形成的交联体，脂褐质在大脑皮质和海马部位神经元内沉积为脑衰老病理性的金标准，认知障碍是脑衰老功能性改变显著的特征。自由基学说是衰老学说中最有影响力的学说，自由基是人体正常的代谢产物，正常情况下人体内的自由基处于不断的产生与消除的动态平衡中，一旦数量过多会引起生物大分子如脂质、蛋白质、核酸的损伤，导致功能障碍。大蒜素能够缩短D-半乳糖致衰老小鼠迷宫测试潜伏期，降低体内MDA含量，升高SOD活性，并呈现剂量依赖性。在衰老小鼠认知功能障碍模型中进一步证实，大蒜素干预可以提高小鼠海马神经元转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）蛋白的表达，进而增加醌氧化还原酶（NQO1），γ-谷氨酰半胱氨酸合酶（γ-GCS）蛋白表达，增加谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性，提高谷胱甘肽（GSH）、总抗氧化能力（T-AOC）水平，减少活性氧（ROS）、MDA和羰基蛋白的水平，发挥改善认知功能的作用[3]。5大蒜素改善阿尔茨海默病的认知功能AD是老年痴呆的主要类型，认知障碍和行为异常为其临床主要表现。神经病理学研究证实脑神经细胞外出现β淀粉样肽（Aβ）聚集形成的神经斑、脑神经细胞内过度磷酸化tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结（NFT）及神经元细胞丢失是AD的主要病理特征。在给予阿尔茨海默病转基因小鼠（Tg2576）含有大蒜素食料喂养后，大脑可溶性淀粉酶前体蛋白APPα、Aβ40及Aβ42的水平显著下降，显著改善早期Tg2576小鼠认知功能缺陷，表明大蒜素能够减少阿尔茨海默病的病理危险因素，减轻临床诊断为阿尔茨海默病病例先前存在的Aβ的负担，具有潜在的阻断阿尔茨海默病发展的作用[16-18]。JiHeeJeong等学者[19]也证实大蒜素能够改善Aβ42诱导的PC12细胞的损伤和小鼠认知功能障碍。在Aβ42诱导的小鼠痴呆模型和Tg2576小鼠中，也发现大蒜素能够减少Aβ42的聚集和tau蛋白的过度磷酸化，改善认知功能[18，20-21]。6小结大蒜素以其脂溶性好、易透过血脑屏障，在治疗中枢神经系统疾病的应用中前景广阔。而大量的实验研究也支持大蒜素在改善认知功能障碍方面有效，但其确切的作用靶点还有待进一步深入探究。参考文献[1]RaghunandanaRR，SrinivasaRS，VenkataramanPR.Investigationsonplantantibiotics；studiesonallicin，theantibacterialprincipleofAlliumsativum（garlic）[J].JSciIndRes（1942），1946，5（2）：31-35.[2]BlockE.Thechemistryofgarlicandonions[J].SciAm，1985，252（3）：114-119.[3]LiXH，LiCY，LuJM，etal.Allicinamelioratescognitivedeficitsageing-inducedlearningandmemorydeficitsthroughenhancingofNrf2antioxidantsignalingpathways[J].NeurosciLett，2012，514（1）：46-50.[4]LiXH，LiCY，XiangZG，etal.AllicincanreduceneuronaldeathandamelioratethespatialmemoryimpairmentinAlzheimer'sdiseasemodels[J].Neurosciences（Riyadh），2010，15（4）：237-243.[5]GuptaVB，IndiSS，RaoKS.Garlicextractexhibitsantiamyloidogenicactivityonamyloid-betafibrillogenesis：relevancetoAlzheimer'sdisease[J].PhytotherRes，2009，23（1）：111-115.[6]RaiSK，SharmaM，TiwariM.InhibitoryeffectofnoveldiallyldisulfideanalogsonHMG-CoAreductaseexpressioninhypercholesterolemicrats：CREBasapotentialupstreamtarget[J].LifeSci，2009，85（5-6）：211-219.[7]AbramovitzD，GavriS，HaratsD，etal.Allicin-induceddecreaseinformationoffattystreaks（atherosclerosis）inmicefedacholesterol-richdiet[J].CoronArteryDis，1999，10（7）：515-519.[8]Prager-KhoutorskyM，GoncharovI，RabinkovA，etal.Allicininhibitscellpolarization，migrationanddivisionviaitsdirecteffectonmicrotubules[J].CellMotilCytoskeleton，2007，64（5）：321-337.[9]BriggsWH，XiaoH，ParkinKL，etal.Differenti