抗生素合理用药

抗生素的临床应用浙江省中医院ICU江荣林临床感染是常见病症，也是危重病人死亡的主要原因之一其诱发的Sepsis,SepticShock,MOF是临床一个棘手的难题Sepsis（脓毒症）—感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS）SevereSepsis（重度脓毒症）—有器官功能损害的SepsisSepticShock→MODS→MOF全身炎症反应综合征（SIRS）体温38.3。C或36。C心率90次/minRR25次/min，PaCO232mmHgWBC12000/mm3或4000/mm3符合2项或2项以上即为SIRSSepsis发生率—从每年3‰的发病率起，以1.5%的比率增加。Sepsis病死率—地球上每天约1400人死于该症751,000773,875796,750819,625842,500865,375888,250911,125934,000200220032004200520062007200820092010医院内感染发生率普通病房：6-17%ICU：25-40%巴塞罗纳宣言→向Sepsis宣战—2002.10.2.西班牙——呼吁全球各层人士支持，力图在5年内将Sepsis的死亡率减少25%Sepsis的治疗1.抗生素控制感染避免SevereSepsis的发生经验性→目标性2.目标指导下的血流动力学监测3.控制血糖4.适当的营养5.支持治疗：呼吸机，肾替代，免疫调理抗生素药物分类（按功能）繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂快速抑菌剂慢速抑菌剂青霉素类，头孢氨基糖四环素类，如磺胺药菌素类，-内酰甙类，氯霉素，类，环丝胺酶抑制剂，单多粘菌大环内酯氨酸等环类，头霉素类素类类，林可衍生物，青酶烯霉素类等类，头孢烯类，磷霉素，糖肽类长半衰期的抗菌药头孢三嗪：6-8h罗红霉素：11.9h阿奇霉素：41h培氟沙星：7.5-11h洛美沙星：6.81-7.45h氟罗沙星：10h1-2次/天给药即可短半衰期的抗菌药大多数青霉素：1h泰能：1h左右个别三代头孢四代头孢1-2h宜一日量分多次给口服制剂吸收率80%的药：阿莫西林，头孢拉丁，氯霉素，克林霉素，青霉素V氟喹诺酮，甲硝唑，复方四环素，复方新诺明易通过血脑屏障的药：磺胺类，青霉素，头孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷霉素，万古霉素，甲硝唑，氟喹诺酮类易穿透细胞膜的药：氟喹诺酮，异烟肼，吡嗪酰胺胃肠浓度高的药—萘啶青霉素，氨基糖甙类骨组织浓度高的药—氯霉素，林可霉素，头孢孟多肝胆汁中浓度高的药—菌必治，哌拉西林，头孢哌酮，盖保世灵尿液浓度高的药—哌拉西林，头孢呋辛，头孢西丁，头孢美唑，菌必治，头孢噻肟，氟喹诺酮类，氨基甙类万古霉素，氟康唑等抗生素后效应Post-antibioticeffect，PAE指体内药浓度虽已MIC,仍在一定时间内发挥持续抑菌作用氨基甙类：体内4-8h对金葡、肺炎克雷伯、铜绿假单胞仍有作用大环内酯类：体内3-3.5h，对流感杆菌、肺炎链球菌、化脓链球菌仍有作用血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度0时间最高安全浓度最小有效浓度∞毒性作用治疗作用无效作用防突变浓度T＞MIC抗生素后效应血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度0时间最高安全浓度最小有效浓度∞毒性作用治疗作用无效作用MPC突变选择窗药动学/药效学相关性模式图血药浓度001224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）时间（h）抗生素药物作用部位及机制作用部位机制抗菌药物主要靶位细胞壁阻断细胞壁合成青霉素类头孢菌素类转肽酶转肽酶核糖体阻止核糖体蛋白合成糖肽类磷霉素类环丝氨酸杆菌肽氯霉素类大环内脂类林可霉素类四环素类氨基糖甙类乙酰-D-丙氨酰-丙氨酸多聚酶丙酮酸UDP-NAG转移酶丙氨酸消旋酶/合成酶异丙基磷酸酶肽链转移酶转位酶肽链转移酶伸长因子G核糖体亚基A位核酸阻断DNA,RNA合成喹诺酮类利福霉素类呋喃类初始合成阶段和转运过程DNA旋转酶RNA聚合酶DNA支架结构细胞膜叶酸合成影响细胞浆膜通透性影响叶酸代谢多粘菌素磺胺类甲氧苄胺嘧啶DNA支架结构磷脂二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶细菌耐药的现状40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素-内酰胺类抗生素广泛应用于临床60年代分离出第一例-内酰胺酶发现越来越多的针对各种抗生素的耐药菌对抗耐药的新药不断研制开发细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大几十年来抗生素的进一步开发Chenwenbing.ChineseJournalofInternalMedicineVol37;1998,9金葡菌耐药性的发展历程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin[1940][1960s][1990s][1996]Superbugs[2002]抗生素分类及耐药机制作用机理耐药机制ß-内酰胺类干扰细胞壁合成产ß-内酰胺酶；LBP改变；过期氨基糖甙类作用于菌体内核糖体，抑制蛋白合成，并破坏细胞膜完整性细菌产生磷酸转移酶，乙酰转移酶，使之磷酸化，乙酰化或腺苷化而失效大环内酯类作用与细菌核糖体，抑制蛋白合成靶位变异，降低药对核糖体的结合力；膜通透性障碍，泵出，水解大环内酯环糖肽类药与粘肽合成中的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，生成复合物，阻断C壁粘肽合成使前式中的D-丙氨酸变异成D-乳酸或D-丝氨酸，喹诺酮类抑制细菌DNA促旋酶与DNA拓扑异构酶Ⅱ，Ⅳ是促旋酶A亚基中的Ser-84或Glu-88改变；外膜通透性降低；外排泵出；过期什麽是ESBLs？ESBLs是“ExtendedSpectrumBeta-Lactamases”的缩写（超广谱B-内酰胺酶）革兰阴性需氧菌产生多为质粒介导灭活青霉素类，头孢菌素类,单环B-内酰胺类一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶ESBL基因型已经发现了150多种TEM65SHV38OXA15CTX-M23其他型10北京：CTX-M-3，11上海：CTX-M-3广州：CTX-M-3，11杭州：CTX-M-3，9，13，14，15，22中国ESBL的主要基因型易感ESBL阳性菌的危险因素*ICU*儿科*血液科*使用广谱抗生素，尤其是三代头孢菌素*侵入性操作*长期或预防性使用抗生素史*长期住院ESBL(＋)菌株的治疗建议加酶抑制剂的复合药：头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸头霉素类：头孢美唑，头孢米诺严重感染碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南头孢吡肟和头孢他啶体外显示敏感，国外证明头孢吡肟临床疗效和细菌清除率80%。喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星联合氨基糖苷类：阿米卡星AmpC酶水解以下抗生素：青霉素类头霉素类1,2,3代头孢菌素类单环类加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）AmpC酶可分为诱导型、结构型和质粒型。什么是AmpC酶？不水解头孢他啶、头孢吡肟－－－S如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生质粒AmpC酶？头孢西丁或头孢美唑R三代头孢菌素R/I/S加酶抑制剂类R/I/S头孢吡肟S碳青霉烯类S绿脓杆菌药物渗透屏障耐药天然对抗生素的通透性降低，比大肠杆菌的抑菌浓度高数十或数百倍：大肠杆菌绿脓杆菌庆大14-8吡肟0.121–8环丙0.010.25-2外膜蛋白高频突变，抗生素屏障多药泵出系统，至少有17种多药泵MexAB-OprM，MexXY-OprMMexCD-OprM，MexEF-OprN绿脓杆菌耐B-内酰胺的机制产生多种B-内酰胺酶产广谱酶:产ESBLs：OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV-2a、SHV-5头孢菌素酶：ACE1-4,AmpC碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等铜绿假单胞菌经验治疗建议败血症肺炎腹腔感染尿道感染头孢吡肟或头孢哌酮-舒巴坦或哌拉西林－他唑巴坦或头孢他啶，头孢哌酮或哌拉西林或亚胺培南，美罗培南或氨曲南环丙沙星，左氧氟沙星碳青霉烯酶（KPC酶）在少部分G-菌上发现了KPC酶主要是肺炎克雷伯菌应引起高度重视！青霉素G青霉素类半合成青霉素耐酶青霉素广谱青霉素复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁非典型碳青霉烯类:泰能-内酰胺类单环类:氨曲南氧头孢烯类头孢菌素类抗生素Cephlosporins是一类广谱半合成抗生素，属繁殖期杀菌剂优点------抗菌作用强，耐青霉素酶，疗效高毒性低，过敏反应较青霉素少。头孢菌素类第一代第二代第三代第四代头孢噻吩（先锋头孢羟唑（头头孢噻肟，头孢头孢吡肟（马I号），头孢氨孢孟多），头氨噻肟（凯福隆）斯平），头孢苄（先锋Ⅳ）孢呋肟（头孢头孢哌酮，头孢克定头孢唑啉（先锋呋辛），头孢氧哌唑，先锋必，Ⅴ）头孢拉啶替安（头孢噻头孢唑肟，头孢他（先锋Ⅵ）乙胺唑）头孢啶，头孢曲松（菌头孢氯氨卡必治）（头孢克罗）β-内酰胺酶抑制剂1克拉维酸（claiulanicacid，棒酸）阿莫西林-克拉维酸（Augmentin，安美汀）替卡西林-克拉维酸（Timentin，特美汀）2舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）氨苄西林-舒巴坦(Unasyn,优立新)头孢哌酮-舒巴坦(Sulperaxon,舒普深)舒他西林(Sultamicillin)3他唑巴坦（Tazobactam，TAZ）他唑巴坦-哌拉西林(特治星)其他β-内酰胺类抗生素(一)头霉素类Cephamycins由链霉素获得的,有A,B,C三型,以C型抗菌作用最强头孢西丁Cefoxitin:为半合成头霉素C,抗菌谱广G+,G-菌,厌氧菌,需氧菌,对质粒或染色体介导的β-内酰胺酶高度稳定.头孢美唑Cefmetasole头孢替坦Cefotetam头孢拉宗Cerfbuperasone(二)碳青霉烯类及青霉烯类1碳青霉烯类：是一种新型β内酰胺类抗生素抗菌谱广，对G+菌，G-菌，需氧菌，厌氧菌对β内酰胺酶稳定硫霉素Thienamycin亚胺培南Imipenem美罗培南Meropenem：对人类肾去氢肽酶-I稳定，不需酶抑制剂。帕尼培南Panipenem厄他培南，比阿培南2青霉烯类抗菌谱广，抗菌活性强。但化学性质欠稳定。有恶臭，难以推向临床使用。（三）单环β-内酰胺类氨曲南Aztneonam：对G-菌作用强，对β-内酰酶稳定卡芦莫南Carumonam：抗菌谱同氨曲南（四）氧头孢烯类拉氧头孢Kafamoxef：抗菌谱广，对G-菌活性强氟氧头孢Flomoxef：对需氧菌，厌氧菌均有作用碳青霉烯类比较泰能Imipenem美平Meropenem抗菌性强但对绿脓、MRSE差有CNS副作用可以通过D2通道绿脓、MRSA感染时可用少有CNS副作用各代头孢菌素适应症定位抗G+菌抗G－菌一代++++二代++三代+四代++++++++++++多肽类抗生素包括：万古霉素Vancomycin属杀菌剂。其作用于细菌细胞壁，抑制蛋白合成，亦有抑制DNA合成的作用。替考拉宁去甲万古霉素Norvancomyein多粘菌素Polymyxins杆菌肽Bacitracin特点：抗菌谱窄，抗菌作用强，疗效确切但毒性突出，尤肾毒性喹诺酮类抗生素是一类全合成的抗菌药通过干扰拓扑异构酶Ⅱ，Ⅳ及DNA旋转酶，阻碍DNA的合成OOFOHOCH3NNNH2N氟喹诺酮类：环丙沙星Ciprofloxacin氧氟沙星Ofloxacin左氧氟沙星Levofloxacin司帕沙星四代：莫西沙星（拜复乐）加替沙星：人工合成的四代