抗精神病药物的安全性

抗精神病药物的安全性谭立文博士2003-11-28精神病前期精神病期恢复期/残留期前驱症状急性精神病残留症状P.Mogary.1997全病程的概念理想的抗精神病药物无副作用一种剂量防止复发迅速而全面的改善精神症状EPS剂量依赖性EPSTD催乳素升高抗胆碱能作用氯丙嗪+~+++++++++++甲硫达嗪+++++++++++氟哌啶醇+++++++++±+++氯氮平000+++0利培酮++++低0~±±奥氮平++低±0~±思瑞康±低+00=缺乏;±=最小;+=轻度;++=中度;+++=重度低血压镇静体重增加+++++++++++++++++++++++++++~++++++~++++++~+++~+++±典型与非典型抗精神病药不良反应的比较抗精神病药物的副作用抗胆碱能副作用体位性低血压癫痫镇静作用转氨酶升高催乳素相关不良反应血液学:粒缺等血栓栓塞2体重增加TDEPS糖尿病1AfterCaseyD.JClinPsychiatry1996;57(11):40–5;2HäggSetal.Lancet2000;355:1155–6;3WirshingDAetal.BiolPsychiatry1998;44(8):778–83Q--T间期延长抗精神病药物的副作用药物不良反应的类型(1)不良反应的发生是药物药理作用的延伸；与剂量正相关；可预测；可预防；发生率高，死亡率低不良反应的发生与药物药理作用无明显关系；与剂量大小无关；难预测；难预防（注意询问家族史、过敏史、用药史有助于预防）；发生率低，死亡率高。药物不良反应的类型(2)不良反应严重程度分类可危及生命的不良反应粒缺猝死心血管不良反应糖尿病酮症酸中毒可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应TD肝功能异常诱发癫痫体重增加催乳素相关不良反应：有生育要求的女性患者糖尿病不良反应严重程度分类一般不良反应：影响生活质量及依从性镇静作用抗胆碱能不良反应EPS催乳素相关不良反应：其他患者粒缺猝死心血管不良反应可危及生命的不良反应粒缺１、氯氮平粒细胞缺乏发生率：1－2%前６个月危险性最大与氯氮平的剂量无关，发生速度很快死亡率：1/10,000２、第一代药物及其他第二代药物血液学危险发生率：1/1500－2500Meltzer等，2000氯氮平所致白细胞下降金卫东等荟萃分析维思通与其它抗精神病药物比较的17项研究(其中11项对照药物为氯氮平)发现＊:白细胞下降的例:氯氮平:6.7%维思通:0.3%处理：常规要求前6个月每周查血一次＊金卫东等，山东精神医学，2001,Vol.14,No.2,78-83猝死华于静(苏州广济)：8例，25~175mg/d，平均150mg/d，25~69岁董淑杰(黑龙江三院)：3例酒精中毒，100mg/d，数小时~1天，突昏迷，心率快，死亡傅金国(万县)：男女各1，23/53岁，5天后2月后突倒地死亡叶杰华：男38，75mg/d，25mg/晚，鼾声，晨5时突死亡，窒息？张成华：男40/57，125~375mg/d，突呼吸困难，死亡于宏伟(泰安复退)：男1女1，35/27岁，300~350mg/d，心跳骤停兰胜作(袁州)：男36，食管分泌多，窒息突死孙希昌(吉林六院)：2例，400~450mg/d，嗜睡、共济失调、心率快、昏迷、死亡研究例数:维思通组135例;氯氮平152例方法:服药后1,2,4,8周进行EKG监测结果:维思通对EKG的影响明显低于氯氮平:窦速:维思通5.88%;氯氮平43.75%T波改变:维思通1.48%;氯氮平11.84%总的异常例次:维思通68/540(12.4%);氯氮平363/628(56.3%)-孟庆珍著对心电图的影响TD肝功能异常诱发癫痫体重增加催乳素相关不良反应糖尿病可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应TD发生率2.7%0.6%012345Risperidone(n=177)Haloperidol(n=188)1年中TD发生率(%)Meanage40yearsCsernanskyJG,etal.NEnglJMed2002;346:16–22维思通与氟哌啶醇安全性－肝功能病患比例GOT/GPTstatus9.4%90IU/L2.1%200IU/L0.2%400IU/La.至峰值的平均时间为28天1.Beasley,Psychopharmacology(Berl)1996;124:159-1674.Tollefson,AmJPsychiatry1997;154:457-4652.Beasley,Neuropsychopharmacology1996;14:111-1235.Beasley,JClinPsychiatry1997;58(suppl10):13-173.Beasley,EurNeuropsychopharmacol.Inpress6.喹硫平II期临床报告•奥氮平治疗期间出现暂时性的肝转酶(GOT/GPT)上升1－5，a的比例(N=2075)•喹硫平治疗期间出现暂时性的肝转酶(sGPT/ALT)上升的比例610.5%诱发癫痫１、氯氮平日量300毫克以下：1%日量300毫克-600毫克：2.7%日量600毫克以上：4.4%２、利培酮、奥兰扎平、色汀度与安慰剂相似CaseyDE.JClinPsychiatry1997;58:S55-62精神分裂症患者体重增加可能产生的后果导致心血管疾病,死亡率增加增加某些癌症的危险性造成心理社会负担影响治疗依从性增加患糖尿病的危险性抗精神病药物所导致的体重增加P=placebo;ZIP=ziprasidone;CPZ=chlorpromazine;OLZ=olanzapine;CLZ=clozapine.Sources:AllisonDBetal,CINP.1998.AllisonDBetal.AmJPsychiatry.1999;156:1686–1696.WeightGain(kg)治疗10周时体重增加的荟萃分析–101235PZIPCPZOLZRIS4CLZHAL一项汇集80个研究、30000患者的荟萃分析结果１、与漏斗结节系统D2受体被阻滞有关２、程度重度：舒必利中度：利培酮、氯丙嗪轻度：奥兰扎平、喹硫平几无：氯氮平３、治疗期间月经紊乱、性功能障碍与之有关高催乳素血症：典型与非典型药物催乳素相关不良反应催乳素水平升高与D2受体相关,D2受体是典型与非典型抗精神病药物的作用位点催乳素水平与临床表现并不完全一致提示催乳素水平升高是抗精神病药物共同需要面对的问题所有第二代抗精神病药物均可引起，如奥氮平*、奎硫平†、利培酮、氯氮平‡、齐哌西酮§，利培酮相对更明显可能与剂量相关*Olanzapine[packageinsert].Indianapolis,Ind:EliLillyandCompany;1999.†Quetiapine[packageinsert].Wilmington,Del:ZenecaPharmaceuticals;1997.‡MillerDD.JClinPsychiatry.2000;61(suppl8):14-17.§Ziprasidone[packageinsert].NewYork,NY:Pfizer,Inc;2001.特定情况下的可能原因状态可能原因闭经/精神分裂症未治疗痛经*†怀孕甲状腺功能减退口服避孕药体重减轻应激绝经性功能障碍*†精神分裂症未治疗抽烟物质滥用糖尿病焦虑/抑郁泌乳*产后Sources:*DicksonRA,GlazerWM.SchizophrRes.1999;35:S75-S86.†RakelRE.TextbookofFamilyPractice.4thed.Philadelphia,Pa:W.B.SaundersCompany;1990:1194,1531-1532.结合临床情况考虑催乳素问题有效处理催乳素升高引起的不良反应详细了解病史确定可能的诱发或风险因素根据患者情况，适当降低剂量可以尝试低剂量多巴胺激动剂*或中药等如小剂量溴隐亭，益母草、逍遥丸、乌鸡白凤丸及达营丸等其他活血化瘀类中药重新评估或换用其他抗精神病药物Source:*AmericanPsychiatricAssociation.Practiceguidelineforthetreatmentofpatientswithschizophrenia.AmJPsychiatry.1997;154(suppl4):1-63.氯氮平引起血糖异常及糖尿病DavidHenderson,CNSDrugs2002;16(2):77-89;JAMAOctober24/31,2001-Vol286,No.180102030405060发生率%追踪5年观察N＝8236.6%52.4%FBG140mg/dl糖尿病糖尿病累积患病率-氯氮平0510152025303540455001224364860(n=82)%糖尿病诊断率月份HendersonDC,etal.AmJPsych2000;157:975-81;Henderson,CNSDrugs2002;16(2):77-89奥氮平－诱发血糖异常DavidHenderson,CNSDrugs2002;16(2):77-89;JAMAOctober24/31,2001-Vol286,No.180%5%10%15%20%25%30%35%血糖异常发生率（FBG140mg/dl)N＝5233%1%奥氮平基线6.716†4.023†2.436*氯氮平3.208‡2.603‡1.945†低效价抗精神病药物1.989†1.638*1.696‡高效价抗精神病药物2.436†2.546‡2.436‡奥氮平0.7941.2391.253利培酮8Months6Months4Months排除观察前已患有糖尿病的患者，则正常人群OR值视为1MahmoudetalACNP2000.糖尿病相对危险度(OR)-与基线比*P0.1;†P0.05;‡P0.001.镇静作用抗胆碱能不良反应EPS一般不良反应:影响生活质量及依从性镇静作用对患者的影响•并非治疗作用•会掩盖某些精神病症状但不能控制•影响日常生活、工作、学习•不能从事需警觉性工作•使认知功能恶化＊•易跌倒，老年人尤甚＊Lantz,M,J.Geriatr.PsychiatryNeurol.9,107-119(1996)抗精神病药物H1受体结合率1.RichelsonE,JClinPsychiatry1996;57(suppl11):4-11H1受体亲和力7.10.0534.89.1111436010203040苯海拉明氟哌啶醇维思通奋乃静喹硫平氯丙嗪奥氮平氯氮平2.0H1受体的高亲和力与嗜睡及体重增加有关镇静作用患者调研结果显示，镇静作用是氯氮平及第一代抗精神病药物最常见的不良反应也是最影响患者日常生活的不良反应重度：氯氮平中度：奥氮平，喹硫平几无：利培酮过度镇静：造成病人社交退缩的重要原因维持治疗期造成不依从的三大副作用之一第一位第二位第三位中国疲倦/嗜睡流涎香港疲倦嗜睡坐立不安台湾疲倦嗜睡坐立不安最影响患者日常生活的不良反应是疲倦与嗜睡SingLee,ReportfromtheAsiamentalillnesspatientsurvey调查对象为服用传统抗精神病药物的患者，中国包括氯氮平最影响患者生活的三大副作用镇静作用与抗精神病作用的生化机制不同镇静作用：H1，GABA，NE抗精神病作用：DA，5-HT镇静作用对精神病性症状无根本治疗作用镇静作用不是抗精神病药物必备的作用镇静作用与抗精神病作用不同方式对全病程治疗的影响强镇静性抗精神病药物弱镇静性抗精神病药物＋镇静剂镇静作用加抗精神病作用控制急性精神症状镇静作用无法撤除随时撤除镇静剂抗精神病药物发挥作用乏力，倦怠，嗜睡，肥胖，认知功能受损，认知功能良好重返社会X急性期过后抗胆碱能作用•抗胆碱能副反应能够损伤认知