美国FDA药品质量控制实验室检查指南1 9 9 3年

美国FDA药品质量控制实验室检查指南1993年1.导言药品质量控制实验室是药品生产及管理的最重要的职能部门之一。现行药品生产质量管理规范(21CFR211)中很多篇章均与质量控制实验和产品检验有关。类似的概念也适用于原料药。本检查指南增补了—些含在其他机构检查指南文件中的内容。例如要求新药批准前进行的新药申请或简略的新药申请检查的7346·832号文件中，含有进行产品新药申请或简略的新药申请检查审计的—般指导，以衡量是否符合新药申请和现行药品生产质量管理规范的要求。这些要求包括对半成品和成品检验实验室的检查。2．目的检查之前应当讲明该检查的特别目的。对实验室的检查可以限定在—些特定的方面，也可以围绕实验室是否符合现行药品生产质量管理规范方面进行—次综合评价。每个药品质量控制实验验室至少第二年要进行一次这样的综合评价，以此作为法定检查职责的一部分。——般来说这些检查包括：一—将用于新产品检验的特殊方法；—一实验室是否符合药品生产质量管理规范的全面评价；——特定的实验室操作。3.检查前的准备FDA的检查指南是建立在组队检查方式基础上的。我们对实验室的检查也是如此。为了力求获得相关—致的检查结果，我们希望由—位具有专业知识并有实践经验的实验室分析专家对复杂的、高技术的、专门的化验设备、化验程序、数据处理及科学化实验室操作进行评价。检查人员的委派由地区主管部门确定，然而我们希望，调查人员、分析人员和其他人员能组成—个检查组，并在需要时为了完成—项有意义的检查，可建议主管部门增加有关方面的专家。参加新药审批前检查的小组成员必须阅读并熟悉7346·832号文件即审批前检查或调查文件的内容。检查前应当审查新药申请或简略的新药申请的有关部分，如果该申请书不能从别的来源得到，可对由公司提供的副本进行审查。如果可能的话，小组成员在检查之前就应当集中，以讨论检查方法，明确每位组员的角色，并确定目标以完成委派的任务。检查前还要确定负责起草各报告，包括准备FDA483文件的责任。药品评价和研究中心(CDER)可能已经发出有关缺陷信件，列举出存在的各种问题。要求受检企业必须在新药申请或简略的新药申请和补充文件被批准前予以改正。希望检查组审查这些已经在FDA地区办公室归档的信件，并向药厂要求了解这些信件的内容。检查组还要评价药厂对这些信件的答复，以确保数据的准确和真实。即使药厂没有对这些信件作出答复，或者认为药厂的答复不充分，也应当完成这项检查工作。4．检查方法A.总则除了采用对药品进行现行药品生产质量管理规范的—般检查方法之外，对实验室的检查还要采用观察实验操作和检查原始数据的方法，以评价其符合现行药品生产质量管理规范的情况，以及实现申请书中或者药品工艺档案中约定的义务。对实验室进行综合检查时，应评价实验室操作的各个方面。实验室记录和实验记录本是不可缺少的资料来源，从这些资料中可以全面了解从业人员的技术能力和全部质量控制程序。标准操作程序应当是全面而恰当的，实验室的操作应当与书面的规程相—致。规格标准和分析程序应当合适，而且也符合申请中记载的内容及法定方法的要求。要评价原始实验数据、实验程序和方法、实验室设备，包括设备的维护和校正，以及实验方法的验证数据，以确定实验室操作的总体质量和符合现行药品生产质量管理规范的能力。检查色谱和光谱图谱以发现是否存在杂质、是否存在操作失当或者有仪器未校正的情况的证据。大多数生产企业具有对实验室不合格检验结果进行调查的体系。通常这些调查结果记录在某种实验记录本上。要求查看几批不符合规格标准产品的测试结果。审查几批被复检、报废或返工的产品的分析数据。对于某些批次的产品，当实验室结果表明该产品不能满足规格标准而被发放时，应当评价该发放决定并查明由准决定发放了这些批次的产品。B．审批前检查有关产品处方、原料药的合成、产品规格标准、产品分析和其他方面的文件在总部审查工艺过程时进行检查。然而这些检查和评价依赖那些能真正代表产品的准确而又真实的数据。审批前检查是为了确定药厂在申请中提供的数据是否真实和准确，以及申请中所列出的程序是否是实际上用来产生这些数据的程序。此外，审批前的检查也是为了进—步证实药厂(包括质量控制实验室)是否符合现行药品生产质量管理规范的要求。药物申请的分析部分通常只包含化验结果和用来获得这些结果的方法，并不要求负责人提交所有的化验数据，因为这样做会使提交的资料体积太大，并可导致提供过多不必要的资料。负责人可能有意无意地选择并报告那些能显示药物安全有效并能得到批准的数据，而不报告那些证明该产品不能满足预先制定的规格标准的数据。检查组必须确定这样做是否存在有效的、科学的解释。企业总部与生产现场的协调一致对完成药物申请和药厂的全面审查是必不可少的。当发现有关规格和标准的问题时，有经验的凋查人员和分析人员可以同参加审查的化学家联系(由合适的主管人员协助)。检查时应将提交的分析结果与所生产的其他批次的分析结果比较。评价这些方法并且注意实际使用的程序或设备与申请中所列的程序和设备有无例外，要进—步证实申请中所列的方法与实际用的方法是相同的。希望分析人员评价对参检批次(小试与临床试验样品)所检验得到的原始实验数据，并将该原始数据与申请中的数据比较。5.不合格[不符合规格标准(Out—of—specification))的实验室结果评价公司用来调查实验室检验结果不合格的系统。这些调查对于决定一种产品是被发放或是报废起着至关重要的作用，它也是复检、重新取样的基础。在最近一次法院的裁决中，法官用术语“不符合规格标准(OOS)”的实验室结果代替FDA调查人员和检验人员更习惯的术语“产品不合格”。法官裁定，—项不符合规格标准结果如经调查或者经outlier检验(系指一数据超出一般偏差，为决定是否可以不采用而做的检验)，发现是由实验室误差所致，或复检结果符合规定，则并不表示产品不合格。不符合规格标准结果可以分成三类：一——实验室误差；——一非生产工艺性误差或者称为操作者误差；———和生产工艺有关的误差或者称为生产工艺误差；A．实验室误差实验室误差产生于下列情况：化验员未能正确地按分析方法操作；使用不正确的标准和(或)简单地算错了数据。实验室误差必须通过一项调查来确定，以便鉴定不符合规格标准的原因。—旦不符合规格标准结果的性质被确定了，就可以把它归入上述三类中的一类。由于调查的目的不一样，查询可能很不相同。B.实验室调查要确定化验员误差或差错的确切原因是困难的，同时希望化验员误差总能确定和记录下来是不现实的。然而，一项实验室调查并不仅限于进行复试，无法有把握地鉴别误差原因会影响复检的程序，而不影响对最初的不符合规格标准结果所要求的调查询问。药厂化验员应当遵循书面的调查程序，如同完成分析过程—样，核对每一操作步骤。我们希望实验室检验数据能直接记在记录本上，避免使用纸片或活页纸。这些常识性方法可以增强数据的准确性和完整性。审查和评价实验室用于进行产品不合格调查的标准操作程序，对单一和多个不符合规格标准结果的调查应遵循不同的程序。对单一不符合规格标准结果，调查应包括下列步骤，并且这些调查应当在该样品被复检之前进行：进行检验的化验员应向主管人报告不符合规格标准结果；化验员和主管人应进行一次非正式的实验室调查。调查范围如下：(1）讨论检验程序；(2)讨论汁算过程；(3)检查仪器；(4)审查包含不符合规格标准结果的记录本。如果对不合格结果的凋查不能查明原因，—种可以使最初的不符合规格标准结果归于无效的变通方法是outliertest。但是使用这种检验应有特别的限制：(1）公司不能经常以此为基础否定化验结果；(2)美国药典标准规定outliertest只用于特定的情况；(3)该检验不适用于化学分析结果”；(4)以统计为基础的检验(如含量均匀度和溶出度检验)不能用outliertest。确定药厂是否使用outliertest，并评价其不符合规格标准。确定对多个不符合规格标准结果是否做了全面的查询，这种查询不仅与实验室工作人员有关，也涉及到质量控制和质量保证人员，以便确定误差是否与生产工艺有关。当实验室调查不能得出结论(误差原因不明)时，该药厂：(1)不得进行两次复检和根据三次化验的平均值对产品进行发放；(2)不能用。outlinertest做化学检验；(3)不能用重复取样的办法假定取样或制备过程误差；(4)当确认可以复检时(见另外的标准)，可以取同一样品中的不同药片做复检。C．正式调查超出厂实验室范围的正式调查，必须依照一个提纲进行，并要特别注意整改措施。公司应当：(1)阐明调查的理由；(2)提供可能引起问题的生产工艺的各个步骤；(3)提出必要的可保留该批药品，并防止类似问题再发生的整改措施；(4)列出其他可能受影响的批次和产品，对这些批次和产品的调查结果及各项整改措施，特别是检查由临时工或代用机器生产的其他批次产品，检查临时加工或操作生产的其他产品；(5)保存好所有曾参加调查及批准使用再检后返工物料的生产和质量控制人员的评语和签字。D．调查记录化验员的差错，如未被发现的计算误差，应当详细说明并提供证据。调查及取得的结论要以书面文件形式保存，文件中应列出调查的每一步。如有评估、结论和整改措施的话，应当保存在调查报告里，并存人中心档案。E．调查时限全部对不合格结果的调查应当在问题产生起20个工作日内完成，并且要记录和写进对不合格结果的调查报告中去：6．产品不合格—个不符合规格标准实验室结果如果被证明为实验室误差所致，就可以被认定为无效。然而，由于操作者的差错、设备(实验室设备除外)故障、欠缺的生产工艺(如不恰当的混合时间)等引起的与生产工艺无关和有关的误差，则意味着产品不合格。用上述指南第五部分作指导，检查调查结果，评估对产品的发放、复检或返工的决定。7．复检评价公司复检的标准操作规程是否依照了科学上正确、合适的程序。最近的一次法庭判决所做出的重要裁决提供了一套程序用来指导复检项目。这项地方法院的裁决为评价药品实验室的某些方面提供了出色的指导，但该裁决尚不能被视为法律、法规或有约束力的法律判例。法庭认为公司应具备一套预先确定的检验程序，应确定检验终止和产品评估的时间，如果结果不令人满意，产品将被拒收。此外，公司应根据该产品一切记录文件考虑所有复检结果，包括该产品的历史数据、所进行的检验类型、以及生产过程中检验的结果。不能单纯因为药品含量均匀度的结果可以接受，就无视不合格的含量测定结果。在药厂得出结论，认为一项无法解释的不符合规格标准结果无效或产品不能予以接受之所进行的复检次数是个科学判断的问题。复检的目的是为了剔除不符合规格标准结果，但不能无限制地复检。至于与生产工艺有关和无关的差错，复检值得怀疑。因为在这些情况下，最初的检验是真实的，附加检验本身无益于产品的质量。法庭承认某些复检可能是在与生产工艺有关或无关的误差发现之前进行的。尽管如此，以测定产品是否符合规格标准与目的的附加复检是不能接受的。例如在为检测混料或片剂的差异性而设计的含量均匀度检验中，合格和不合格的检验结果在本质上并非毫不相关，经过数次复检而获得过的结果并不排除一种可能性，即这批药品不均匀。作为调查的—部分，药厂应参照前几个批次的记录，因为不同批次中相似或相关的不合格结果也许是由同一原因所致。法庭认为对不符合规格标准结果进行的复检只有在此种情况下才是适合的，即对不合格的调查正在进行且该调查部分地决定厂复检是否合适。当调查发现不符合规格标准结果确由化验员误差所致或对化验员工作的复查是“无结论性的(inconclusive)”情况下，复检是合适的。而对于众所周知，没有争议的与生产过程有关或无关的错误，复检是不合适的。对于复检，法庭规定：必须使用原样品，不得用其他样品；可以使用与第一等份式样同一来源样品中的第二等份试样；可以使用以前为实验目的而取的同—个样品中的一部分。8．再取样药厂不得依赖再取样来发放经检验和复检均不合格的产品，除非对不合格结果的调查查出证据表明原样品不具有代表性或准备不当。评价每次再取样活动是否遵照厂本指南。9．平均分析结果当考察的对象是全批产品的含量测定时，平