ISOTS169492002内部质量体系审核检查表QRCH0149

第六章生药质量控制与质量标准的制订第一节影响生药质量的因素一、自然因素对生药质量的影响：生药的品种植物的遗传与变异植物的生长发育植物的生长环境因素等1、生药的品种在影响生药质量的因素中，物种是至关重要的因素。生药有效成分多来源于次生代谢，不同种类的植物由于遗传特性的不同，合成与积累次生代谢产物的种类及量可能存在着很大差异。生药的同名异物、同物异名现象普遍存在，严重影响生药的质量。如防已的商品药材多达10余种，有粉防己、木防己、广防己、川防己等分属防己科和马兜铃科，其中粉防己含有肌肉松驰成分，可作“汉肌松”的原料；而广防己含马兜铃酸，具有肾脏毒性。如果误用就有可能导致中毒。我国中药资源丰富，现已达12807种，其中药用植物11146种（占总资源种的87％），药用动物1581种（占总资源种的12％），药用矿物80种（占总资源的1％）。据统计《中国药典》（2005年版）收载的551种中药材中多基源生药有155种，占收载总数的28％。有些来源于不同基源植物的生药，质量差异较大，例如《中国药典》（2005年版）收载的柴胡来源于伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根，全国另有多种柴胡属植物的根作柴胡药用。高效液相色谱法对国产23种61个样品柴胡中柴胡皂苷a、c、d的测定结果表明，19个产地的柴胡中柴胡皂苷a、c、d之和在0.62％~3.04％，两个产地的狭叶柴胡为0.86％~0.91％，产于云南会泽的多枝柴胡为7.44%，产于云南昆明的韭叶柴胡为4.39%，产于四川汶川的汶川柴胡为4.45％，产于云南会泽的川滇柴胡仅含痕量的柴胡皂苷a、c、d。药用植物经长期栽培，植株的遗传特性可能会发生一定程度的变异，形成不同的类型，其次生代谢产物可能有差异。如红花是菊科1～2年生草本植物，在我国有2100余年的栽培与用药历史，由于长期的自然和人工选择，形成了适合不同气候条件栽培的人工居群或品种。2、植物的遗传与变异因素对生药品质的影响紫外分光光度法和HPLC法对在山西、新疆两个生态地区栽培的22个红花品种中红花总黄酮及其中的芦丁、山柰酚-3-O-芸香糖苷的含量测定结果表明，不同红花品种间总黄酮及芦丁、山柰酚-3-O-芸香糖苷的含量存在显著差异，总黄酮含量为1.62%～7.82%，其中以合肥红花、亳州红花、鱼台红花含量较高；山柰酚-3-O-芸香糖苷的含量为0.085%～0.895%，其中以合肥红花、亳州红花、鱼台红花含量较高。在新疆、山西同一年份种植时，不同品种间含量存在显著差别，而同一品种总黄酮含量及芦丁、山柰酚-3-O-芸香糖苷的含量虽有变化但小于品种间的差异。植物化学成分种内变异，即种内次生代谢产物的多型性现象，称为化学变种或化学变型，是影响生药质量的一个重要因素。如蛇床种内香豆素成分的变化与其地理分布具有相关性，蛇床可分为3个化学型：类型Ｉ以蛇床子素和线型呋喃香豆素为主要成分，分布于福建、浙江、江苏等亚热带常绿阔叶林区域；类型Ⅱ以角型呋喃香豆素为主要成分，分布于辽宁、黑龙江、内蒙古等温带针阔叶混交林区域；类型Ⅲ以蛇床子素、线型和角型呋喃香豆素同时存在，属于混合的过渡类群，分布于河南、河北、山西等暖温带落叶阔叶林区域的过渡地带。过渡类群样品的香豆素成分变化还表现为量和质的变化，即从南到北，蛇床子素的含量逐渐降低直至检测不出，而角型呋喃香豆素则从无到有且含量逐渐升高，同时形成过渡交叉类型。3、植物生长发育对生药质量的影响药用植物体内有效成分的形成和积累，不但与其物种的遗传基因、品种类型密切相关，也与它的生长发育特性密切关系。药用植物在不同的生长阶段，其活性成分也会发生一些变化，因而对生药的质量也会产生一些影响。掌握药用植物生长发育特性，对提高药材质量和单位面积产量、控制药材质量都有指导意义。（1）药用植物生长年限与生药质量植物的寿命长短不一，有的只有1年，有的则长达10多年，甚至千年以上。药用植物在不同的生长阶段，其次生代谢产物可能会发生变化，因而对生药的质量也会产生影响。如金银花的基源植物忍冬为多年生植物，研究表明，不同树龄的忍冬，萌发新枝能力与开花情况不同，其质量变异较大。不同树龄忍冬单株前两茬花蕾产量随着树龄的增加呈上升趋势，5年后即可达到盛产期，持续10年而不凋。综合产量和绿原酸含量的因素，金银花药材以忍冬树龄9～15年为好，22年生的忍冬，金银花产量已开始下降。（2）药用植物物候期与生药质量植物的整个生育期，可划分为生长发育不同的生育时期或生长发育阶段，如播种期、出苗期、拔节期、现蕾期、开花期、成熟期等，因随季节的变化，也称物候期。药用植物体内有效成分的形成积累，不仅随植物不同年龄有很大变化，而且在一年之中随季节不同、物候期不同亦有很大影响。一般而论，以植株地上部分入药的，生长旺盛的花蕾、花期有效成分积累为高；以地下部分入药的，休眠期积累为高。在植株各器官的不同生长发育时期，由于代谢能力的不同，也会导致次生代谢产物含量的差异。对四川省南充市共兴半夏生产基地的不同生长期半夏样品，即出苗、全苗、珠芽始现、珠芽盛现、佛焰苞始现、佛焰苞盛现、开始倒苗、集中倒苗，总生物碱含量测定结果表明，半夏不同物候期总生物碱含量变化较大，经方差分析达到极显著水平，各生长期总生物碱含量的高低依次为：全苗出苗珠芽始现珠芽盛现集中倒苗开始倒苗佛焰苞盛现佛焰苞始现；对总生物碱产量进行方差分析表明，不同生长期每株平均总生物碱产量达到极显著水平，不同生长期总生物碱含量的高低依次为：集中倒苗珠芽盛现佛焰苞盛现开始倒苗佛焰苞始现珠芽始现全苗出苗；从总生物碱产量的因素来考虑，半夏最佳采收期以集中倒苗期（10月下旬至11月上旬）为好。（3）药用植物不同器官、组织与生药质量药用植物的不同器官与组织，可能表现出对有效成分不同的积累规律，从而导致有效成分在植株不同部位存在差异。有些药用植物不同的器官或组织中有效成分的分布差异较大。用高效液相色谱法测定贯叶金丝桃根、茎、叶、花、果实中金丝桃素的含量，结果表明花中含量最高，茎中含量甚微，因此药材采收在夏、秋两季开花时采割地上部分。细辛来源于马兜铃科植物北细辛、汉城细辛或华细辛，研究表明细辛的地上部分含有一定量的马兜铃酸，而根和根茎中马兜铃酸类成分极微或几乎检测不到，因此《中国药典》（2005年版）将细辛的药用部位从全草调整为根及根茎，确保细辛的用药安全。4、环境因素对生药质量的影响种质资源是影响生药质量的内因，但药用植物有效成分的形成、转化与积累，也受着环境条件的影响。生药大多是药用植物生产的产品，是在一定的生态环境条件下产生的。环境是药用植物生长发育和产品质量形成的物质能量基础，研究环境与药用植物生产的关系，是调整药用植物生产，控制生药质量的理论基础。我国幅员辽阔，地理气候条件复杂多样，因而也出现了大量的与产地相联系的道地药材。如甘肃的当归、青海的大黄、宁夏的枸杞、云南的三七、四川的黄连、广东的春砂仁、河南的怀地黄、浙江的元胡和东北的人参等。不同的植物种类要求的生态环境不同，有的以光或温度为主导因子，有的以土壤肥力为主导因子，这些生态因子随着地理区域的不同会发生改变，而且这些生态因子通常是综合起作用的，它们的时空变化对药用植物产生不同的效应，影响生药的质量。（1）光照与药用植物活性成分的积累在诸多环境因素中，太阳辐射是药用植物生产决定性的因素。作为植物光合作用的原初反应的动力，太阳辐射是植物制造有机物质的唯一能源。光照时间、光照强度等影响各种化学成分在植物体内积累。如：颠茄露天栽培，阿托品含量为0.703％，而荫蔽条件下栽培，含量为0.38％。（2）温度与药用植物活性成分的积累温度是药用植物生活的重要条件之一，温度的改变能影响植物体内酶的活性和生化反应速度，从而影响植物的生长发育和有效成分的形成。各种植物对温度的改变反应并不一致，但在一定的范围内，气温的升高对多数植物的生长发育及活性成分积累有利。颠茄、秋水仙、欧乌头、紫花洋地黄和欧薄荷等植物有效成分含量都与年平均温度成正的相关性。欧乌头的根在寒冷气候条件栽培可渐变为无毒的，而生长在温暖的地中海地区就变为有毒的。（3）水分与药用植物活性成分的积累生命是在水中发展的，水又是生化过程进行的必要介质。虽然植物对水分的吸收和排除有一定的调节作用，但降水量的多少仍然对植物活性成分的形成和积累有影响。在温暖的大陆干旱自然条件下，有利于植物生物碱的积累。例如，欧莨菪在高加索地区含阿托品达1％，而栽培在瑞典的只含0.3％～0.5％；颠茄叶中生物碱在克里米亚可达1.29％，而在列宁格勒为0.41％～0.6％；曼陀罗在原苏联的萨拉托夫叶中生物碱含量约0.4％，而在列宁格勒只含0.28％；罂粟在中亚西亚旱地上栽培能产生数量多、品质好的生物碱。（4）土壤条件与药用植物活性成分的积累土壤条件是影响药用植物活性成分积累的较复杂因素。土壤的性质、pH值对植物的分布和生长都有一定的影响。甘草是钙质土壤的指示植物，它的分布基本上限于北纬40o的平行线两侧，东起我国的东北、内蒙，西至地中海沿岸。土壤环境对于甘草酸含量也存在影响，根据分析，各种土壤环境生长的野生乌拉尔甘草的甘草酸含量依次为栗钙土棕钙土风沙土盐碱化草甸土次生盐碱化草甸土碳酸盐黑钙土。土壤中氮元素增加常可提高茄科植物生物碱的积累，氨态的氮肥施用能促进颠茄生物碱的合成，但施用碳酸铵则可使生物碱积累获得最大效益。土壤的湿度对药用植物活性成分的积累也有显著影响。栽培在沼泽地的缬草挥发油含量较干地的少，甚至完全不能产生挥发油。植物体内含有各种微量元素。此外，环境生物因素（动物、植物、微生物）也对生药质量有一定的影响。综上所述，影响生药品质的自然因素众多，我国幅员辽阔，地理气候条件复杂多样，在我一些药用植物主产区，在优越的自然条件以及劳动人民精心的培植下，出现了许多优质而高产的道地药材，如浙江的浙八味：麦冬、玄参、郁金、元胡、白术、白芍、杭白菊、浙贝母。河南的四大怀药：山药、菊花、牛膝、地黄等。二、人为因素对生药质量的影响1、栽培与养殖管理人为因素如施肥、灌溉、植物激素及其他管理措施对植物生长的影响是显著的，对植物的化学成分也有影响。因此有必要进行这方面的对比试验，既可提高各种措施产生的效果和经济效益，又可减少盲目采取各种措施产生的浪费。（1）肥料种类和施用时间中药材由于应用的药用部位不同，植物的生育期、器官生长发育特性、营养元素含量及其变化规律、干物质积累特点、地上地下部分关系、需肥量、肥料种类和施肥措施对中药材的产量、质量都有影响。一般氮肥有利于合成蛋白质和生物碱，而磷肥、钾肥有利于碳水化合物和油脂等物质的合成。（2）田间灌溉管理水分是中药材生长发育的必要条件之一，对中药材的产量和质量影响较大，特别是在较为干燥的地区，水分是决定植物生长发育最为重要的条件。因此要设计水分对中药材产量和质量影响的对比试验，并进行水分对植物各种影响的程度分析。研究药用植物的需水规律，进行不同灌溉方法（如沟灌、浇灌、喷灌和滴灌等）对中药材的影响试验。（3）各种田间管理措施特殊的栽培技术不仅能改善药用植物的小气候，而且能对其生长发育产生直接的影响。为避免幼苗之间争夺养分，需适当拔除一些过密的、幼小的和有病虫害的幼苗，保留壮苗，特别对以种子直播的药用植物，应进行间苗和定苗操作。中耕、除草和培土可疏松土壤，减少水肥消耗，防止病虫害的发生，在规程(SOP)中应对此有详细的规定。其他如覆盖、遮荫、支架，花序的打顶与摘蕾，与其它植物的套种技术，冬天的防寒及保温问题等也应有详细的规定。各地应根据本地区生态环境来进行选择，制定最合理，切实可行的SOP，同时必须与传统种植技术进行比较，优选出最好的栽培措施。（4）病虫害防治及农药使用中药材的农药残留是影响中药材安全性的重要因素。药用植物的农药残留问题，源于栽培生产中使用的农药或储存过程中防虫时使用的农药残留，另一方面是由于生态环境中大气、土壤和灌溉水中有农药残留或者被污染，被植物吸收进入体内。中药材大面积的栽培生产，极易发生病虫害。药用植物的病虫害防治技术现在仍属于一个探讨和研究的课题。在中药材种植时，应根据