第4章--临床药效学

第四章临床药效学【学习目的和要求】（一）掌握临床药效学研究内容；药物作用“量”的规律；影响药效的因素；合理用药原则。（二）熟悉药物与受体相互作用；受体的调节；研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药物作用的“量”的规律的科学。药物作用的性质可分为特异性作用和非特异性作用。药效学靶点结合药物机体生理、生化功能或形态的变化效应药理作用(action)作用机制(actionmechanism)兴奋exicitation抑制inhibition第1节药物的基本作用药物作用（drugaction）是指药物与机体组织间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性（specificity）。药理效应（pharmacologicaleffect）是指在药物作用的基础上发生的效应；是药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性（selectivity）。药理效应：机体器官原有功能水平的改变。兴奋（stimulationorexcitation):使机体器官原有功能水平提高或增强。(亢进)兴奋药（stimulatorsorexcitants）抑制（depressionorinhibition):使机体器官原有功能水平降低或减弱。(麻痹)抑制药（depressantsorinhibitors）药物作用的选择性药物进入机体后，并不是对所有的组织，器官都同等地起作用，只是对少数组织或器官发生明显的作用，而对其他组织或器官的作用不明显或完全没有作用。（1）药物按药理作用分类的依据和选择用药的基础。（2）选择性强的药物作用范围窄,针对性强；选择性差的药物作用范围广，针对性不强，副作用多。二、治疗效果对因治疗（etiologicaltreatment）用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本，例如抗生素。对症治疗（symptomatictreatment）用药目的在于改善症状，或称治标。第2节药物作用的“量”的规律量效关系药理效应与剂量在一定范围内成比例关系。量反应药理效应强弱连续增减的量变。用具体数量或最大反应的百分率表示。量效曲线以药物浓度为横坐标，以药效为纵坐标作图所得的曲线。一、量效关系和量效曲线量反应基本概念：1最小有效量（阈剂量）2最大有效量3最大效应（效能）(efficacy)4常用量（治疗量）5强度（效价强度）（potency）6安全范围7半最大效应浓度（EC50）0173407142128354249E(%)100500logCEmax=efficacypotency50%EmaxlogEC50slopecmin剂量概念剂量最小中毒量最小致死量最小有效量无效量常用治疗量中毒量致死量极量A、B、C、D四种药物的效能与效价比较效价强度和效能的比较质反应：药理效应只能用全或无，阴性或阳性表示。必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。药物的安全性评价（1）1半数有效量（ED50）2半数致死量（LD50）3治疗指数（TI）TI=LD50/ED50药物的安全性评价（2）1安全范围ED95-TD5(距离)2安全指数LD1/ED99重叠100500ED50LD50效应曲线毒性曲线100500ED50LD50A药B药ED95LD5ED95LD5A药与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？安全范围安全范围二、时效关系与时效曲线一次用药之后随着时间的推移，药物作用动态变化的过程。时效曲线：一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到。1.起效时间2.最大效应时间3.疗效维持时间4.作用残留时间时效曲线时效曲线与时量曲线的关系在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化但有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用，这些过程需要时间，故2种曲线的变化在时间上就可能不一致。有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用，因此这两条曲线在形状上也可能有所不同药物蓄积:在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药就会产生。药物作用蓄积:在前次给药的“作用残留时间”内即作第二次给药则可产生。蓄积过多可产生蓄积中毒，药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药物作用“量”的规则发生改变。最易发生蓄积中毒的是:口服抗凝剂及洋地黄类药物蓄积、作用蓄积和中毒第2节药物特异性作用机制受体学说早在1878年Langley即提出有关受体的假说，用以解释药物作用的特异性质及其机制。现在，受体的存在已得到多方证实，对受体的功能、信息的转导等过程也有了相当深入的了解。受体学说已被公认是阐明生命现象和药物作用机制的基本理论，对指导合理用药和发展新药都有实际意义。特异性作用机制:特异性作用靶点：受体、酶、离子通道、核酸、载体、基因非特异性作用机制：改变细胞环境的理化性质受体：是能特异识别、结合配体，介导细胞信号转导并产生生物学效应的功能蛋白质（糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子），存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。配体：能与受体结构互补并能与受体结合的物质。结合方式：受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其结合是可逆的。多数药物的作用也是可逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固结合，作用往往不可逆。受体的基本概念二、受体的特性特异性；敏感性；饱和性；可逆性；变异性。药物能准确识别并与其相应的受体结合，产生特定的生理效应。受体数目有限，药物与受体结合可达到饱和。药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。受体分子只占细胞的极微小部分，而D-R复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能引起高度生理活性。受体的分布1、细胞膜受体如DA-R、AD-R、H-R、胰岛素受体2、胞浆受体如性激素受体、糖皮质激素受体3、细胞核受体如甲状腺素受体同一受体可分布在不同的组织器官，兴奋时可产生不同的效应。受体的类型离子通道受体（受体与细胞膜上离子通道偶联，使胞内相应离子的浓度发生改变）G蛋白偶联受体（受体偶联某种中介物质如G蛋白而激活受体附近的酶如腺苷酸环化酶，磷脂酶c等，进而生成第二信使，催化相应的生化反应。）酶活性受体（即受体本身包含有某种酶）核内受体（基因型）：调节基因转录，影响特异活性蛋白质生成G蛋白偶联CN激动药结合区域膜外膜内G-proteincoupledrecptors激动药结合区域膜外膜内激动药结合区域Ligand-gatedionchannelreceptors激动药结合区域膜外膜内催化结构区域Tyrosine-proteinkinasereceptor激动药结合区域膜外膜内DNA结合区域转录激活区域载体+药物载体-药物复合物载体+药物载体Intracellularreceptors050100-10.5-10-9.5-9-8.5-8-7.5-7-6.5-6-5.5-5-4.5Isoprenaline(logmol/L)%Maximalincreaseinbeatingrate（1）亲和力（affinity）KD（平衡解离常数）（2）亲和力指数（pD2）pD2=-logKDIsoIso+Pro作用于受体的药物指药物与受体结合的能力。亲和力是作用强度的决定因素。E=[DR]Emax[RT]内在活性（intrinsicactivity）：0≤≤1（效应大小）是药物本身内在固有的药理活性，指药物与受体结合引起受体激活产生效应的能力。内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素。四、作用于受体的药物分类1激动药(agonist)：01.1完全激动药(fullagonist）：=11.2部分激动药(partialagonist)：12拮抗药(antagonist）=02.1竞争性拮抗药（competitiveantagonist）2.2非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）（1）激动剂（兴奋药）：既有较强的亲和力，又有较强的内在活性药物。（2）拮抗剂（阻滞药）：有较强的亲和力，而无内在活性药物。①竞争性拮抗药：可与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。②非竞争性拮抗药：能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用。（3）部分激动药：既有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。（4）反向激动药反向激动药(inverseagonist):配体（药）与受体结合之后可引起受体的构型向非激活状态方向转变，因而激起与原来激动药相反的生理效应。非激活状态易激活状态激动药R*R反向激动药对R的亲和力很高R竞争性拮抗药和激动药合用（1）能与激动药竞争同一受体，拮抗药的作用可被增加激动药的剂量而取消。（2）增加拮抗药的剂量，量效曲线平行右移。（3）最大效应Emax不变。（4）结合是可逆的。拮抗参数（pA2）当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。非竞争性拮抗药和激动药合用（1）结合是不可逆的。（2）量效曲线右移，但不平行。（3）Emax下降，量效曲线下移，增加激动药也不能取消拮抗药的作用。受体理论的演变（1）占领学说修正：内在活性，储备受体；（2）二态模型解释药物分类；新概念：反向激动药。受体的调节--受体数量、亲和力、内在活性发生改变。影响因素：受体分子结构；构型修饰；细胞膜流动性改变；G蛋白变化等受体脱敏：长期使用一种激动药，受体对激动药的敏感性降低。受体增敏：长期使用一种拮抗药导致受体对激动药的敏感性增高受体上调：受体数量（或密度）增加受体下调：受体数量（或密度）减少受体脱敏可能的机制：①受体发生可逆性的修饰或构象变化，最常见的是受体被磷酸化，由此产生与G蛋白脱偶联等现象；②膜受体与激动药结合后的复合物被内吞(intemalization)，进入胞浆，膜上受体数目减少；③受体数目下调(downregulation)，这可能由于受体降解加速，也可能由于受体生成减少所致；④在G蛋白偶联型受体：还可能由于G蛋白降解增多,表达减少等原因而致G蛋白减少。储备受体与沉默受体储备受体(sparereceptors):某些药物只需与一部分受体结合即可发挥最大效应，多余的受体称为储备受体。占领更多的受体并不能导致更强的效应。在因发生非可逆性结合或其它原因而丧失一部分受体时，并不总会立即影响最大效应。拮抗药必须完全占领储备受体才能发挥其拮抗效应。沉默受体(silentreceptor):阈值以下的被占领的受体。激动药占领的受体数必须达到一定的‘阈值之后，才开始出现效应(作用)，也只有达到阈值之后被占领的受体数目增多时激动药效应(作用)随之增强的现象才能成立。1.受体的调节变化对药效学的影响2.内源性配体对药效学的影响3.协同和拮抗的新概念4.病人整体功能状态的重要性受体学说与临床用药第4节影响药物效应的因素1、给药方案：剂量、给药途径、给药时间、间隔时间、疗程①剂量：巴比妥类药镇静-催眠-抗惊厥-昏迷、呼吸麻痹②给药途径：体内过程不同则显效快慢及药效强弱不同I.V吸入舌下直肠肌注皮下注射口服贴皮硫酸镁：口服-导泻（吸收甚少）；注射给药-抗惊厥③给药时间：饭前服药吸收好，作用快机体昼夜节律变化④间隔时间：药物蓄积，药物作用蓄积⑤疗程一、药物方面因素2药物剂型3.制药工艺问题4.药物相互作用阿托品、阿片类药：抑制胃排空，延缓合并用药的吸收2个血浆蛋白结合率高的药:竞争置换，游离型药效应或毒性增加清除率：R-布洛芬﹤消旋布洛芬（药物对映体之间竞争结合血浆蛋白）中西药合用：明矾、石膏、牡蛎、牛黄解毒丸---四环素、异烟肼（中药含铝、铁、镁与四环素等形成金属螯合物，减效）乌梅、山楂、保和丸（酸性）：增加阿司匹林在肾小管重吸收二、机体方面的因素1、生理因素：年龄、性别、营养2、精神因素3、疾病因素4、遗传异常、种族差异、种属差异5、生物节律1.年龄(1)老年人：老年人肝、肾功能减退：药物消除慢半衰期延长，血药浓度高靶组织