肿瘤与VTE：进展与展望

肿瘤与VTE：进展与展望哈尔滨血液病肿瘤研究所马军L.CN.MKT.03.2018.5552目录从机制看肿瘤与VTE的关系VTE患者中肿瘤的筛查肿瘤患者中VTE的筛查追本溯源：如何看待肿瘤与VTE的关系血液学研究内容造血和淋巴系统疾病血液与血管壁相互作用异常疾病白血病淋巴瘤骨髓异常增生综合征多发性骨髓瘤再生障碍性贫血…血栓性疾病出血性疾病血友病血管性血友病ITPTTP罕见出血性疾病…心肌梗死脑卒中静脉血栓栓塞病临床各科因药物或手术治疗引起的血栓栓塞性疾病…止血机制血管损伤内皮下组织暴露血小板粘附初期止血血小板聚集凝血酶形成血小板释放反应止血栓形成纤维蛋白形成二期止血加固止血栓止血栓收缩血凝块形成ADP、TxA2肿瘤与Virchow三角密切相关•长期卧床•占位效应•上腔静脉压迫•肿瘤侵袭•中心静脉插管•感染•动脉导管化疗•化疗药物损伤•手术•抗血管生成药物•促凝活性物质生成增多•血小板活化•纤溶系统失衡•抗血管生成药物促进凝血因子激活肿瘤患者的临床因素影响着Virchow三角-血栓形成和扩大的三因素假说血液瘀滞血管壁损伤高凝状态Virchow三角1.KwaanHC.HematologyAmSocHematolEducProgram.2007:151-7.2.NalluriSR,etal.JAMA.2008;300(19):2277-85.3.AnnaM,etal.ClinicalMedicine.2014;14(5):532-4.肿瘤患者VTE的发病机理KwaanHC.HematologyAmSocHematolEducProgram.2007:151-7.1.血液流动异常高凝状态：免疫球蛋白红细胞增多白血球增多血小板增多肿瘤压迫固定2.血管的完整性机械性：肿瘤侵入细胞因子：促炎因子(IL-1β，TNFα，MCP-1)促血管生成因子(IL-8，VEGF)内皮细胞活化(P-选择素，微粒，中性粒细胞分泌的弹性蛋白酶，内皮素，PGL-1，PAF)3.血液成分——血浆VIII/VWF因子，组织因子获得性APC抵抗P-选择素/PSGL-1微粒PAI-1，PAI-2血栓形成倾向遗传性血栓形成倾向抗磷脂综合征医源性因素血管通路导管治疗药物3.血液成分——细胞成分细胞凋亡释放的因子自发的、化疗放疗组织因子激活促凝血酶生成纤维蛋白生成IL-1β：白介素-1β，TNFα：肿瘤坏死因子-α，MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1，VEGF：血管内皮生长因子，PGL-1：纤溶酶原抗原-1，PAF：血小板活化因子，APC：活化蛋白C，PSGL-1：P选择素糖蛋白配体-1，PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂-1，PAI-2：纤溶酶原激活物抑制剂-2肿瘤细胞组织因子癌促凝物质V因子受体PAI-1，PAI-2Virchow(1821-1902)Trousseau(1801-1867)血栓栓塞并发症肿瘤细胞促进血栓形成的可能机制DonnellanE,etal.CurrentOnCOlOgy.2014;21(3):134-143•在各种恶性肿瘤中，中性粒细胞释放中性粒细胞胞外诱捕网，导致直接激活促凝通路，激活血小板，抑制天然抗凝剂通路，包括TF通路抑制剂。组织因子过度表达细胞表面蛋白酶血小板激活阻断纤维蛋白溶解途径组织因子表达微粒中性粒细胞胞外诱捕网阻断天然抗凝途径肿瘤细胞血栓形成•肿瘤介导的高凝状态主要通过直接激活肿瘤细胞的促凝通路(肿瘤细胞组织因子(TF)异常表达；癌促凝物和其他细胞表面蛋白酶)或间接激活肿瘤对多种细胞类型作用，包括白细胞、内皮细胞和血小板。化疗促进血栓形成的可能机制化疗引起血栓的可能机制：①肿瘤细胞死亡后可释放促凝物质和炎症细胞因子；②化疗药物引起血管内皮损伤，启动内皮促凝机制；③化疗药物可降低抗凝物质，如蛋白Ｃ、蛋白Ｓ水平，增加Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制物水平；④化疗药物能诱导血小板活化和聚集；⑤化疗还能直接诱导单核-巨噬细胞和血管内皮细胞上组织因子的释放，并能下调血栓调节蛋白，降低纤维蛋白溶解反应。HaddadTC,etal.ThrombosisResearch.2006;118:555-568周英等.国际肿瘤学杂志.2012;39(2):120-123化疗直接的血管内皮毒性蛋白C和S水平降低抗凝血酶III水平降低单核细胞/巨噬细胞表达的组织因子改变凝血和纤溶分子内皮细胞表达组织因子增加内皮细胞凋亡，增强组织因子活性肿瘤细胞分泌细胞因子PAI-1升高血小板活化TF：组织因子VEGF：血管内皮生长因子TNFα：肿瘤坏死因子由于多种因素的作用，肿瘤与VTE的关系非常复杂因此在VTE患者和肿瘤患者中进行相互筛查非常有必要肿瘤与VTE•由于多种因素的作用，肿瘤与VTE的关系非常复杂•因此在VTE患者和肿瘤患者中进行相互筛查非常有必要目录从机制看肿瘤与VTE的关系VTE患者中肿瘤的筛查肿瘤患者中VTE的筛查VTE患者中肿瘤的筛查，考虑最多的问题是：1.什么样的VTE患者需要筛查肿瘤？2.如何筛查肿瘤？临床中VTE患者合并肿瘤的比例超过20%RIETE研究是一项持续进行中的国际性、多国、多中心、观察性注册研究，自2001年启动，截至2016年8月共登记63492例急性VTE患者，其中14312例(23%)患者合并恶性肿瘤KupermanA,etal.JThrombThrombolysis.2018Jan30.[Epubaheadofprint]合并肿瘤未合并肿瘤77%23%VTE可能是肿瘤患者的首发表现之一美国加利福尼亚州肿瘤注册研究在1993年1月至1999年12月间根据出院数据库筛选19种常见恶性肿瘤，共纳入528693例肿瘤患者，评估肿瘤诊断前365天内因首发无诱因VTE住院的患者比例AML：急性髓性白血病；NHL：非霍奇金淋巴瘤WhiteRH,etal.ArchInternMed.2005;165(15):1782-7.00.10.20.30.4以VTE为首发表现的肿瘤患者比例(%)0.11%0.33%0.25%0.22%0.18%0.20%0.16%0.14%0.11%0.11%0.08%0.08%0.06%国内外数据显示：VTE患者中合并隐匿性肿瘤的比例达4%~14%RobinP,etal.ThrombRes.2017;159:48-51.Jara-PalomaresL,etal.Chest.2017;151(3):564-571.GranOV,etal.JThrombHaemost.2017;15(7):1361-1367.HanD,etal.PLoSOne.2016;11(4):e0153514.PrandoniP,etal.SeminThrombHemost.2016;42(8):884-890.CarrierM,etal.NEnglJMed2015;373:697-704.VanDoormaalFF,etal.JThrombHaemost.2011;9(1):79-84.SunLM,etal.JThrombHaemost.2016;14(3):495-503.ChungWS,etal.QJM.2014;107(7):529-36.0246810121416Robin2017Jara2017Gran2017Han2016Prandoni2016Carrier2015Van2011Sun2016Chung2014隐匿性肿瘤患病率(%)6.4%7.6%14.0%8.1%11.3%3.9%5.5%10.4%6.9%国外数据国内数据(台湾)国外VTE患者最常见的前三位隐匿性肿瘤：卵巢癌、胰腺癌和肝癌IodiceS,etal.JThrombHaemost.2008;6(5):781-8.KhoranaAA,etal.JThrombThrombolysis.2016;41(1):81-91.纳入1982-2007年间的40项研究(法国9项、美国7项、西班牙5项、意大利4项、瑞典3项、荷兰2项，以色列2项等)，包括33项队列研究、3项病例对照研究和4项临床试验。对其中四项队列研究进行荟萃分析，评估VTE与不同部位肿瘤的相关性01234567对照(无VTE)乳腺癌膀胱癌食管癌结肠癌肺癌肾癌脑肿瘤血液肿瘤肝癌胰腺癌卵巢癌合并不同部位隐匿性肿瘤的OR值(VTEvs无VTE)6.56.15.64.23.83.43.12.91.01.51.62.1台湾地区VTE患者最常见的前三位隐匿性肿瘤：肺癌、肝癌和结直肠癌ChungWS,etal.QJM.2014;107(7):529-36.来自台湾的一项基于人群的队列研究，纳入台湾健康医疗保险数据库1998-2008年间45242例VTE患者，评估首发无诱因VTE发生后2年内肿瘤发生率。结果显示，在28243例无诱因VTE患者中，2年内肿瘤诊断率为6.89%肺癌肝癌结直肠癌血液肿瘤胃癌宫颈癌前列腺癌转移癌肾癌子宫卵巢癌胰腺癌其他18.3%12.3%10.9%8.7%5.5%5.4%5.4%4.6%3.8%3.0%2.4%19.7%2012NICE指南推荐：所有40岁的无诱因VTE患者考虑腹部盆腔CT检查NICEclinicalguideline144.Venousthromboembolicdiseases:diagnosis,managementandthrombophiliatesting(2012)肿瘤筛查•所有无诱因DVT或PE患者，如无合并已知的肿瘤，均应进行以下肿瘤筛查：体格检查(根据患者完整病史指导)，且胸部X线，且血液检测(全血计数、血清钙及肝功能检查)，且尿液分析•所有年龄40岁的首发无诱因DVT或PE患者，如基于初始筛查无肿瘤症状或体征，考虑进行一步采取腹部-盆腔CT进行肿瘤筛查2012NICEVTE诊断、管理及易栓症筛查指南2016美国抗凝论坛指导/2017ISTH指导：对于无诱因VTE采取不同的隐匿性肿瘤筛查策略.VTE类型有限肿瘤筛查[包括完整病史采集、体格检查、实验室检查(全血计数、钙、尿液分析及肝功能检查)及胸部X线]年龄/性别相关筛查（包括结肠、乳腺、宫颈及前列腺癌筛查）首发无诱因VTE√√复发性无诱因VTE√†√†*†降低肿瘤筛查阈值可能是合理的2017ISTHVTE患者隐匿性肿瘤筛查指导声明KhoranaAA,etal.JThrombThrombolysis.2016;41(1):81-91DellucA,etal.JThrombHaemost.2017;15(10):2076-2079.荟萃分析：扩展筛查vs有限筛查显著提高肿瘤诊断率扩展筛查(事件/例数)有限筛查(事件/例数)RR(95%CI)P值全因死亡46/106049/10130.86(0.58-1.27)0.44肿瘤相关死亡27/115927/11150.93(0.54-1.58)0.78肿瘤诊断66/115929/11152.17(1.42-3.32)0.0003早期肿瘤诊断32/106120/10181.49(0.86-2.56)0.150扩展筛查更高有限筛查更高1.02.03.04.0KleinA,etal.EurJInternMed.2017;42:74-80.荟萃分析：纳入5项比较无诱因VTE患者对隐匿性肿瘤进行扩展筛查或有限筛查的前瞻性研究，包括2287例患者，主要终点为全因死亡，次要终点为肿瘤相关死亡，早期肿瘤诊断，随访结束肿瘤诊断等对于无诱因VTE患者，有限筛查+FDG-PET/CT可检出92%的隐匿性肿瘤RobinP,etal.LancetOncol.2016;17:193-99.MVTEP研究：法国多中心、开放标签、随机对照研究，纳入394例无诱因VTE患者，随机分为有限筛查组(病史采集、体格检查、常规实验室检查及年龄/性别特定的前列腺癌、乳腺癌及宫颈癌筛查)或有限筛查+FDG-PET/CT组，主要终点为初始筛查后肿瘤诊断率，次要终点为初始筛查阴性后肿瘤诊断率、早期及晚期肿瘤诊断率、肿瘤相关死亡等有限筛查+FDG-PET/CT：初始筛查可检出92%的隐匿性肿瘤有限筛