老年人用药六大原则

老年人药理学特点与用药原则省直中医院周静一、老年药动学特点二、老年药效学特点三、老年人用药原则医药技术飞速发展↓药物种类和数量医师↑选择空间正以惊人速度↑给患者带来了福音每年上市新药近千种ADR↑心血管药：1960→10余种1987→150多种一、老年药动学特点老年药动学机体对药物的作用吸收、分布、代谢、排泄血浆药物浓度升降的时间过程和特征在药动学一切领域中都有与年龄相关性改变影响血、组织中药物浓度大多数属于药动学方面的原因(A型76.2%)ADR的发生少数属于药效学方面的原因(B型23.8%)了解老年药动学特点,↓大部分ADR药动学资料同类药物中不同品种之间的重要区别(一)吸收（Absorption）主动转运吸收→低浓度→高浓度，有载体、酶参与，耗能老年人酶、载体↓→主动转运吸收↓Fe、Na、K、Ca、CVitB1、B6、B12、aa被动转运吸收→高浓度→低浓度，不需酶和载体，不耗能,老年人单位面积吸收↓，但胃肠蠕动↓被动运转吸收无变化大多数药物膜两侧浓度差口服肌肉萎缩→血流量↓老年人IM、IH吸收比成年人慢皮下脂肪↑(二)分布(Distribution)分布→药物随血液循环不断透过血管壁，运转到各器官组织的过程1.机体组成成分血药浓度↑肌肉、实质器官萎缩水溶性药物Vd↓起效快ADR↑体力活动↓→脂肪组织↑→脂溶性药物Vd↑激素↓血药浓度暂时偏低起效慢T1/2↑→蓄积中毒老年人细胞内液↓、液体总量↓2.血浆蛋白老年人白蛋白↓蛋白结合率高药物结合型↓游离型↑作用↑ADR↑减量使用华法令98.5%吗啡度冷丁普萘洛尔96%普罗帕酮乙胺碘呋酮83.6%维拉帕米呋塞米苯妥因钠83.6%安定99%地高辛90%水杨酸84%氯丙嗪96%奎尼丁72%消炎痛97%阿米替林96%D86099%硫氮唑酮90%洋地黄毒甙90%老年人度冷丁与蛋白结合率↓度冷丁与RBC35岁→75%结合率成年人75岁→35%游离型↑用量减半多药合用→与白蛋白竞争性结合→某药游离型↑ADR↑可达龙•地高辛结合型游离型↑→血药浓度↑70%地高辛中毒•D860结合型游离型↑→低血糖水杨酸老年人↓α1酸性糖蛋白↑结合型↑、游离型↓碱性药物药效↓早期→α1酸性糖蛋白↑↑药效↓AMI同剂量的利多卡因后期→α1酸性糖蛋白↑药效↑3.α1酸性糖蛋白利多卡因普萘洛尔(三)代谢(Metabolism)肝脏是药物代谢的主要器官老年人对肝脏药物代谢的三大因素的影响三大因素老年人肝血流量↓I期反应（氧化、还原、水解）↓II期反应（乙酰化、葡萄糖醛化）–异烟肼奥沙西泮磺胺劳拉西泮肝A、门脉血流↓（25Y后每年↓0.5~1.5%，65Y↓40~50%，90Y↓70%）肝摄取率↓首过效应大的药物灭活↓血药浓度↑→药效↑、ADR↑肝细胞色素P450酶系↓（↓20~40%）药物在肝脏氧化、还原、水解↓茶碱、巴比妥、普萘洛尔利多卡因、硝酸盐、钙抗剂阿普唑仑、三唑仑、曲唑酮随增龄利多卡因、普奈洛尔拉贝洛尔、普罗帕酮维拉帕米、硝本地平(四)排泄(Excretion)肾单位↓→30Y200万个,以后↓,50Y为100-170万个随增龄肾血流量↓→40Y后每年↓1.5-1.9%，65Y↓50~60%GFR↓→30Y后每年↓1%，80Y↓50%肾小管分泌↓→30Y↓,每年↓0.5%老年人肾小球、主要经肾排泄药物药物肾小管功能↓排泄增龄性变化最明显的器官肾脏大多数药物排泄的主要器官T1/2↑ADR↑地戈辛、氨基甙类、水溶性β阻滞剂、锂剂、磺脲类、万古霉素、巴比妥、多数ACEI、别嘌呤醇、西咪替丁、雷尼替丁、乙胺丁醇、心律平、慢心律、普鲁卡因酰胺、β-内酰胺类、利尿剂①②是否需调整剂量依Ccr调整间隔时间Ccr(ml/min)=治疗指数女性再乘0.85经肾排泄量Ccr(ml/min)=治疗指数小而原型排泄的药物(前4类)→减少用量或延长间隔时间治疗指数大的药物(PNC、头孢)→无需减量,但需监测肾功能适当减量Ccr20ml/min→PNC1000万U/d→PNC脑病羧苄西林、头孢对尿路感染无效尿Cr（mmol/d）700血Cr（mmol/L）(140-年龄)kg72Cr(mg/dl)女性80岁45kg血Cr1mg/dl血Cr正常，而Ccr已受中度肾功能不全肾毒性药物灾难性后果老年人血肌酐正常并不代表肾功能正常二、老年药效学特点•老年药效学→药物对机体的作用实际上是指药物发挥疗效或产生不良反应的影响•药效学增龄性改变→目前了解较少(一)内环境稳定性↓衰老的特征对各种刺激的适应能力↓单一器官系统调节功能↓老年人多器官系统调节的整合功能↓↓↓内环境稳定性↓1.直立性循环反应成年人由卧、蹲位突然变直立位地心引力血液郁积于下肢、腹腔V内回心血量↓、CO↓一过性血压↓激活若干机制HR↑、心收力↑、血管收缩血压恢复正常30～45秒老年人↓血管增龄性改变、上述反射迟钝↓不能迅速做出直立性循环反应某些药物直立性低血压某些降压药、继发性α阻滞剂、镇静剂、抗震颤麻痹药2.体位调控CNS不同水平的整合↓锥体外系运动通路静态反射动态、短程的时相反射↓↓保持肌肉收缩状态暂时矫正运动保持直立、平衡位置老年人纹状体D2受体↓↓矫正运动频度、幅度↑↓体位晃动↑加重体位晃动的药物跌倒安定类、丙氟拉嗪、安眠药3.体温调节•正常人→自主N性、躯体性、内分泌性、行为改变等多种反射、半反射→正常体温•温度↓→寒战、代谢↑、血管收缩、取暖添衣→维持正常体温•老年人上述反射迟钝低温症(35℃)某些药物吩噻嗪类、安定类、乙醇、三环类、麻醉剂、巴比妥4.意识功能•意识（认知）功能→对感觉的认识，与边缘系统、胆碱能传递有关•老年人CNS退行性变↓内环境稳定性↓某些药物精神症状抗胆碱药、安眠药、巴比妥、H2阻滞剂、β-阻滞剂、茶碱5.内脏肉肌功能胃肠运动功能↓抗胆碱能药三环类抗组胺药前列腺肥大尿潴留尿道括约肌功能失常尿失禁老年人便秘麻痹性肠梗阻袢利尿剂(二)受体和受体后改变•很多药物通过受体而起作用•老年人→受体数量↓和/或亲合力↓细胞内受体后过程改变↓酶活化、信号扩增障碍↓靶组织反应异常1.对β受体激动剂或阻滞剂反应迟钝老年人β受体数目及其亲合力↓β激动剂、阻滞剂↑、↓心率作用减弱2.对阿托品↑心率作用减弱老年人迷走N对心脏控制作用↓阿托品↑心率作用减弱(三)老年人对药物的耐受性↓衰老和疾病→老年人对药物的耐受性↓•胰岛素、葡萄糖→低血糖、高血糖•利福平、异烟肼→肝损害•利尿剂→低K•多药合用→ADR老年人对药物敏感性的改变•敏感性↑→小剂量、低血浓度可产生足够疗效常规量则产生过量、毒性作用镇静剂中枢镇痛药精神抑制药抗凝剂年轻人→不足以产生治疗作用茶碱→12ug/ml耳毒性药老年人→厌食、体重减轻地高辛•敏感性↓β受体阻滞剂β受体激动剂阿托品三、老年人用药原则老年人用药原则现况明确的指征尽量减少药物种类避免使用老年人禁忌或慎用药物不可滥用滋补药、抗衰老药剂量偏小剂量个体化方案从简剂型合适药名、用法、用量应简明显目观察药物反应测血药浓度病情好转及时停药合理饮食选药原则剂量原则使用原则广泛推荐的原则用不用药用几种药用多大量何时用药出现不适用药多久五种药物原则小剂量原则择时原则暂停原则及时停药原则LeCouteur(1998)受益原则老年人用药四大原则蹇在金（2003）五种药物原则半量原则小剂量原则暂停原则试验用药老年人用药六大原则（一）受益原则1、为什么要采用受益原则（1）老年人ADR发生率高（27.3%）比成年人高3倍(15倍)年龄愈大，发生率愈高年龄本身不是独立危险因素，主要与老年人病情较重和使用多种药物有关05101520253060岁以下60岁-70岁-80岁以上药物不良反应发生率（%）年龄（2）老年人ADR危害性大生活质量↓入院率↑（因ADR入院者占15~30%，成年人仅占3%）住院时间延长约2倍费用↑表现形式特殊漏诊误诊不是因为药物对他们的毒性太大老年病五联症高龄老年人多见而是因为他们经常使用多种药物ADR对老年人的危害有时大于疾病本身安定跌倒股骨颈骨折失眠（3）老年人ADR死亡率高老年人占ADR致死病例的一半发生率高老年人ADR危害大死亡率高2、如何执行受益原则（1）要有明确的适应证老年人用药必须权衡利弊，遵守受益原则（2）要求用药的受益/风险1无危险因素NVAF成年人抗凝治疗并发出血危险每年1.3%不抗凝每年发生脑卒中0.6%不需抗凝治疗无器质性心脏病老年人心律失常死亡率无血动学障碍尽可能不用或少用抗心律失常药长期用抗心律失常药只有药物治疗的好处风险的情况下才可用药有适应证而用药的受益/风险＜1者不用药2004年美国绝经后妇女HRT的受益/风险评估40个医疗中心16000名妇女安慰剂组治疗组雌激素+孕激素×5.2年(信美力)(安宫黄体酮)髋骨骨折危险性34%结肠癌危险性37%受益/风险＜1乳腺癌危险性26%心血管事件危险性39%106%中风危险性41%HRT受到质疑选择性雌激素受体调节剂(SERM)不含雌激素但具有雌激素样作用利维爱、雷诺昔芬71%MORE(MoreOutcomeofReloxifeneEvaluation)25个国家180个医疗中心7705名绝经后妇女安慰剂组雷诺昔芬60mg/d×2年一年新发椎体骨折危险性68%3年内首次椎体骨折危险性55%3年内多处椎体骨折危险性93%受益/风险13年内新发非椎体骨折危险性47%10年后新发乳腺癌的危险性72％雷诺昔芬一种与雌激素受体结合的非类固醇化合物骨骼雌激素样激动作用抑制骨吸收乳腺子宫雌激素拮抗作用高危中危低危梗塞范围大（前壁）小（下壁）小心衰心绞痛＋－－动态心电图频发室早－－心功能EF50%－－运动试验＋＋－第一年死亡率20%10%2%β阻滞剂√√×ACEI√××AMI出院时危险评估（3）选择疗效确切而毒副作用小的药物革兰氏阴性菌感染三代头孢﹑氨基糖甙类经济负担老年人多病共存多药合用依从性药物相互作用（二）5种药物原则2种药→6%5种药→50%8种药→100%并非所有药物的相互作用都能引起ADR，但这种潜在的危险性无疑是增加的。平均6种平均9.1种多达25种多达36种01020304050601-5种6-10种11-15种16-20种老年人用药数目越多，ADR发生率越高用药数目，ADR药物不良反应发生率（%）药物数目1.为什么要采用五种药物原则≤5种→4%ADR老年人用药不要5种5种→27%根据老年人ADR与用药数目的关系五种药物原则用药5种是否都是必需依从性ADR老年人多病共存用药不能﹥5种糖尿病高血压药物冠心病钙化心瓣膜病单纯性肥胖胆石症前列腺增生①了解药物的局限性许多老年病没有相应的药物治疗ADR的危害大于疾病的本身②抓主要矛盾，选主要药物治疗凡是疗效不明显、耐受差、未按医嘱服用药物，可考虑终止使用病情不稳定可适当放宽,但病情稳定后要遵守5种药物原则③选一箭双雕的药物β阻滞剂、钙抗剂高血压+心绞痛α阻滞剂高血压+前列腺肥大④重视非药物治疗早期非药物治疗有效而不用药基础疗法中晚期是药物达到预期疗效基础非药物2.怎样执行五种药物原则（三）小剂量原则老年人药物剂量成年人剂量→松果体素40~50岁1~3mg/d51~65岁3~4.5mg/d65岁4.5~6mg/d=成年人剂量→Vit、微量元素、消化酶类成年人剂量→其他所有药物松果体素随增龄而减少1、为什么要采取小剂量原则（1）增龄性变化肝肾功能↓白蛋白↓脂肪组织↑血药浓度↑成年人剂量（2）A型ADR占大多数（80%）A型ADR呈剂量依赖性，具有预测性。只要从小剂量开始，密切观察，缓慢增量，多数ADR是可以避免的。因此，老年人用药要采用小剂量原则小剂量原则ADR↑（4）无规律可循儿童剂量体重(Kg)＝年龄X2+8目前没有同老年人年龄相关的规律可循，为了稳妥起见老年人只能采取小剂量原则（3）个体差异大老年人一组健康状况极不均一的群体低龄老年人高龄老年人衰老病损程度不同老年人平常用药多少不同个体差异大对药物的反应不同小剂量原则（有效剂量相差几~10余倍）成年人36h地高辛T1/2老年人70h（20-12