病理生理学应激

Pathophysiology阿坝州汶川县城PathophysiologyPathophysiologyPathophysiologyPathophysiologyPathophysiologyPathophysiologyPathophysiology应激（stress）Pathophysiology•概述•应激的全身性反应•细胞应激反应•应激时机体的代谢和功能变化•应激与疾病•病理性应激防治的病理生理学基础本章内容Pathophysiology加拿大病理生理学家HansSelye全身适应综合征美国生理学家WalterCannon紧急学说Pathophysiology应激是机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身性非特异性适应反应,又称为应激反应。第一节概述应激（stress）一定强度Pathophysiology应激原（stressor）强度足够引起应激反应的任何刺激应激反应（stressresponse）生理性应激（良性应激）病理性应激（劣性应激）躯体应激心理应激Pathophysiology应激原外环境因素内环境因素心理、社会因素高热、寒冷、强光、低氧、病原微生物及化学毒物等贫血、休克、器官功能衰竭及酸碱平衡紊乱等紧张的工作、不良的人际关系。离婚、丧偶等打击，愤怒、焦虑及恐惧等情绪反应等Pathophysiology1976年，美国华盛顿大学医院精神病专家Holmes等通过对5000多人进行社会调查和实验所得资料编制了社会再适应评定量表。Pathophysiology事件压力感配偶去世100新生儿诞生39离婚73好友去世37亲密的家人去世63个人杰出的成就28自己受伤或生病53学业的开始或结束26结婚50搬家20被老板解雇47转校19退休45娱乐的转变19家人健康的转变44社交活动的改变18怀孕40睡眠习惯的改变16事件压力感社会再适应评定量表Pathophysiology30086%150~30050%150不患病压力感患病比例Pathophysiology应激反应有三个特性:普遍性和非特异性防御性与损伤性并存应激原需要有一定的强度与时间Pathophysiology特性(1)•普遍性与非特异性躯体:过热\过冷\手术创伤等心理:紧张\恐惧\悲伤等蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统一系列功能代谢的改变非特异性普遍性Pathophysiology特性(2)•防御性与损伤性并存，并可相互转化–防御性:是机体适应变化,保护自身的重要组成部分,可提高机体的准备状态,有利于机体的fightorflight–损伤性:过强or持续时间过长的应激原对机体有害,可导致应激性疾病Pathophysiology特性(3)•应激原需要有一定的强度与时间一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间,但强度相同的应激原在不同的个体可引起程度不同的应激反应Pathophysiology第二节应激的全身性反应Pathophysiology交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统应激原急性期反应蛋白热休克蛋白神经-内分泌反应细胞体液反应功能代谢变化Pathophysiology蓝斑-交感-肾上腺髓质轴（LC-NE）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）其它激素儿茶酚胺↑糖皮质激素↑β-内啡肽↑胰岛素↓胰高血糖素↑醛固酮↑抗利尿激素↑应激时的神经内分泌反应Pathophysiology应激时的神经内分泌反应心理、社会因素大脑皮质边缘系统下丘脑垂体ADH↑GH↑ACTH↑β-内啡肽↑催乳素等↑躯体因素外周感受器脑桥蓝斑肾上腺髓质肾上腺皮质GC儿茶酚胺蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统Pathophysiology1.蓝斑-交感-肾上腺髓质系统蓝斑-交感-肾上腺髓质系统组成蓝斑的去甲肾上腺素能神经元和交感神经-肾上腺髓质系统效应中枢效应：与兴奋警觉有关，并引起情绪紧张、焦虑外周效应：儿茶酚胺↑上行纤维下行纤维Pathophysiology杏仁复合体、海马、边缘皮质、新皮质情绪、认知和行为功能改变脊髓侧角Pathophysiology系统器官防御意义不利影响心脏加快心率，增强心肌收缩力增加组织血供心肌耗氧↑应激性心功能异常血液重新分布心/脑皮肤/腹腔脏器/肾↓保证重要器官的供血腹腔器官缺血，如诱发应激性溃疡血压外周小血管收缩诱发原发性高血压呼吸支气管平滑肌舒张肺泡通气量↑血液系统血小板数目增加黏附聚集增强有利于对抗机体出血血栓形成、DIC其它对许多激素有促进作用使机体在更广泛的程度上动员脂质过氧化损伤生物膜胰岛素分泌↓胰高血糖素↑供能↑交感-肾上腺髓质系统在应激时改变的意义Pathophysiology2.下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统组成室旁核腺垂体肾上腺皮质效应中枢效应CRH外周效应GC分泌增多正常:25-37mg/d应激(外科手术):＞100mg/dPathophysiology室旁核抑郁、焦虑及厌食等情绪行为改变，学习与记忆能力下降PathophysiologyMorris水迷宫测量分析系统PathophysiologyGC分泌增多是应激反应的重要环节Pathophysiology代偿意义:提高抵抗力允许作用儿茶酚胺儿茶酚胺胰高血糖素代谢反应心血管反应糖皮质激素Pathophysiology稳定溶酶体膜抑制炎性介质、细胞因子的生成与释放促进蛋白质的糖异生Pathophysiology糖皮质激素增多的不利影响慢性应激后多种细胞因子及炎症介质生成减少，免疫力下降，易并发感染CRH→生长激素分泌减少GC→靶细胞对胰岛素样生长因子（ICG-1）产生抵抗↓生长发育迟缓，伤口愈合不良等GC→促性腺激素释放激素（GnRH）、黄体生成素（LH）的分泌减少，性细胞对上述激素产生抵抗↓性功能减退，月经不调或停经，哺乳期妇女泌乳减少等GC可抑制TRH和TSH的分泌，并阻碍T4在外周转化为活性更强的T3抑郁症、异食癖及自杀倾向Pathophysiology脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元下丘脑室旁核神经元上的-肾上腺素能受体CRH释放增多启动HPA轴GC分泌增多提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性Pathophysiology3.其他激素•β-内啡肽↑•胰高血糖素↑和胰岛素↓•抗利尿激素↑和醛固酮↑•其他激素Pathophysiologyβ-内啡肽POMC(前阿黑皮质素原)ACTHβ-趋脂素腺垂体γ-趋脂素β-内啡肽血液★β-内啡肽的增加常和ACTH平行，受下丘脑控制意义:调控应激•抑制交感-肾上腺髓质系统的活性•抑制ACTH和糖皮质激素的分泌•应激镇痛:使痛阈升高Pathophysiology胰高血糖素与胰岛素•原因:交感神经系统兴奋β受体胰高血糖素正常:15-90pg/ml应激(烧伤病人):300pg/ml胰高血糖素↑儿茶酚胺α受体胰岛素分泌↓胰岛素/胰高血糖素↓血糖↑胰岛细胞Pathophysiology胰岛素非依赖组织(脑、骨髓、N)获得充分葡萄糖•意义:血糖↑胰岛素依赖组织对胰岛素敏感性↓,对葡萄糖利用↓Pathophysiology抗利尿激素与醛固酮•情绪紧张、运动、手术、感染及休克等应激原均可引起抗利尿激素（ADH）分泌增多，同时由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活化而使血浆醛固酮水平升高。•抗利尿激素与醛固酮在血浆中增多，可导致肾小管对钠水的重吸收增多，尿量减少，有利于应激时血容量的维持。Pathophysiology应激时的神经内分泌反应心理、社会因素大脑皮质边缘系统下丘脑垂体ADH↑GH↑ACTH↑β-内啡肽↑催乳素等↑躯体因素外周感受器脑桥蓝斑肾上腺髓质肾上腺皮质GC儿茶酚胺蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统Pathophysiology4.全身适应综合征（generaladaptationsyndrome,GAS）Selye于1946年提出定义多种有害因素可引起实验动物一系列神经内分泌变化，这些变化具有一定适应代偿意义，并导致机体多方面的紊乱与损害的过程。Pathophysiology警觉期抵抗期衰竭期早、持续短交感-肾上腺髓质兴奋为主意义：使机体处于警觉、动员状态肾上腺皮质肥大、肾上腺皮质激素分泌增多免疫系统受到抑制，防御贮备能力逐渐消耗糖皮质激素受体的数量和亲和力下降抵抗能力耗竭应激反应的负效应陆续出现Pathophysiology武松打虎PathophysiologyPathophysiologyPathophysiologyPathophysiologyPathophysiology•上述三个阶段是个连续的过程•上述三个阶段并不一定都会出现•GAS主要理论基础是应激时的神经内分泌反应，是对应激的经典描述，体现了应激的全身性及非特异性，但是其对于应激的描述是不够全面的全身适应综合征Pathophysiology第三节细胞应激反应Pathophysiology交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统应激原急性期反应蛋白热休克蛋白神经-内分泌反应细胞体液反应功能代谢变化Pathophysiology应激时由于感染、炎症或组织损伤等原因使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这种反应成为急性期反应，这些蛋白质被称为急性期反应蛋白(Acutephaseprotein,AP)属于分泌型蛋白。一、急性期反应(acutephaseresponse,APR)PathophysiologyAP的主要构成及来源构成C反应蛋白（CRP）、血清淀粉样A蛋白、1-酸性糖蛋白、1-抗糜蛋白酶、结合珠蛋白、纤维蛋白原等来源主要由肝细胞合成，单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞少量产生在损伤后的6-8h内，血浆CRP量迅速升高，并在48-72h达高峰Pathophysiology急性期蛋白的生物学功能•有利因素–抑制蛋白酶活化–清除异物和坏死组织–抑制自由基产生–其他作用•不利影响–可引起代谢紊乱，贫血，生长迟缓及恶病质等蛋白酶抑制剂（如1-抗糜蛋白酶）可避免蛋白酶对组织的过度损伤如C反应蛋白有激活补体、调理作用，抑制血小板磷脂酶等铜蓝蛋白能促进亚铁离子的氧化，减少羟自由基的产生血清淀粉样蛋白A能促进损伤细胞的修复纤维连接蛋白能促进单核细胞的吞噬功能Pathophysiology二、热休克蛋白(Heatshockprotein,HSP)应激反应时细胞新合成或合成增加的一类高度保守的蛋白质，在细胞内发挥作用，属非分泌型蛋白。HSP的概念:Pathophysiology1962年Ritossa将果蝇的培养温度从25℃提高到30℃，30分钟后就可在多丝染色体上看到蓬松现象（或称膨突puff），提示这些区带基因的转录加强并可能有某些蛋白质的合成增加。1974年，Tissieres等证实这种形态改变是由于热休克激发染色体内基因转录合成特异性的蛋白，即热休克蛋白。PathophysiologyHSP家族各类型热休克蛋白HSP110亚类小分子HSP亚类HSP90亚类HSP70亚类HSP60亚类HSP40亚类HSP10泛素分类细胞内定位胞浆/核胞浆/内质网胞浆/核/内质网/线粒体胞浆/线粒体胞浆/内质网胞浆/核线粒体胞浆/核PathophysiologyHSPs的生物学特点•诱导的非特异性•存在的广泛性•结构的保守性高温、中毒、感染、缺血、缺氧、自由基PathophysiologyDNAmRNA多肽有功能的蛋白质转录翻译正确的折叠、移位疏水基团暴露Pathophysiology疏水结构区蛋白质HSP的基本结构与功能基质识别结构域450氨基酸残基200氨基酸残基（高度保守）（可变区）N端C端ATP酶结构域结构新生蛋白质受伤蛋白质//PathophysiologyHSP的基本功能帮助蛋白质的折叠、移位、复性和降解——分子伴娘功能PathophysiologyHSP诱导与调节的机制Pathophysiology第四节应激时机体的代谢和功能变化一、代谢变化二、功能变化Pathophysiology应激原下丘脑-垂体-肾上腺皮质