普瑞巴林治疗中枢性神经痛的Meta分析-唐惠林

  1普瑞巴林治疗中枢性神经痛的Meta分析唐惠林，易湛苗，陈子琦，翟所迪*（北京大学第三医院药剂科，北京，100191）摘要：目的对普瑞巴林治疗中枢性神经痛的有效性和安全性进行评价。方法计算机检索Cochorane,PubMed,Embase,美国科学引文索引（SCI）及CNKI等数据库，并进行手工检索，收集关于普瑞巴林治疗中枢性神经痛有效性和安全性方面的随机对照试验，检索时间截止至2011年6月。由2名评价者独立筛选文献、提取数据、进行质量评价，并进行交叉核对，用RevMan5.1.2软件进行数据分析。结果共纳入3项试验（396名受试者），研究质量均为B级。Meta分析结果显示普瑞巴林可显著减轻患者的疼痛：较基线疼痛减轻至少50%[OR1.90，95%CI（1.13，3.18），P=0.01]及较基线疼痛减轻至少30%[OR2.25，95%CI（1.46，3.48），P=0.0002]，然而却增加患者的部分不良反应。在试验过程中退出原因方面，由于不良反应而退出在普瑞巴林和安慰剂间没有差异[OR1.65，95%CI（0.86，3.17），P=0.13]，而普瑞巴林组由于无效而退出的人数显著低于安慰剂组[OR0.20，95%CI（0.08，0.52），P=0.0009]。结论普瑞巴林可有效治疗中枢性神经痛，虽可更多产生一些不良反应，但退出试验的人数显著低于安慰剂组。关键词：普瑞巴林，中枢性神经痛，Meta分析作者简介：唐惠林男，药师，主要从事临床药学及循证医学研究*通讯作者：翟所迪男主任药师，教授，主要从事临床药学及治疗药物监测研究E-mail:[e-mail]  2PregabalinforCentralNeuropathicPain:AMeta-analysisTANGHui-lin，YIZhan-miao，CHENZi-qi，ZHAISuo-di*（Departmentofpharmacy，PekingUniversityThirdHospital，Beijing，100191）ABSTRACT：OBJECTIVEToassesstheefficacyandsafetyofpregabalinforcentralneuropathicpain.METHODCochrane,Pubmed,Embase,SCIandCNKIdatabaseweresearchedtocollecttherandomizedcontrolledtrialsthatevaluatetheefficacyandsafetyofpregabalinfortreatingcentralneuropathicpainandthesearchtimewasendeduptoJune2011.Tworeviewersscreenedtheliteratures，extracteddata，assessedthequalityandthencheckedeachother.RevMan5.1.2softwarewasusedtoMeta-analysis.Results:Threestudies（396subjects）wereincludedinouranalysisandthequalityofstudywasassessedasB.ResultsofMeta-analysisshowedthatpregabalincansignificantlyreducethepain：50%painrelief[OR1.90，95%CI（1.13，3.18），P=0.01]and30%painrelief[OR2.25，95%CI（1.46，3.48），P=0.0002].However，pregabalinwasassociatedwithhigherincidenceofsomeadverseevents.Withregardtowithdrawn，nosignificantdifferenceincauseofadverseeventswasobservedbetweenpregabalinandplacebo[OR1.65，95%CI（0.86，3.17），P=0.13]，butfewerpatientswithdrewcausedbylackofefficacyinpregabalinthanplacebo[OR0.20，95%CI（0.08，0.52），P=0.0009].CONCLUSIONPregabalinshowsanefficacyfortreatingcentralneuropathicpain.Thoughpregabalinisassociatedwithhigherincidenceofadverseevents,fewersubjectsofpregabalinwithdrawthanthoseofplacebo.KEYWORDS:Pregabalin;Centralneuropathicpain;Meta-analysis  3中枢性神经痛是由于中枢神经系统的疾病或者损伤导致的疼痛，其中40-50%的脊髓损伤患者[1-3]、25%的多发性硬化患者[4]及8%的卒中患者[5]可出现中枢性神经痛，同时中枢性神经痛可能再次发展成为影响中枢神经系统的脑和脊髓癌或其他疾病[6]。中枢性神经痛影响到全世界范围的患者并影响到他们的生活质量。目前，中枢性神经痛的治疗仍存在一定的困难的同时需要不同的方案。目前，通常使用抗抑郁药、抗惊厥药和鸦片类制剂来治疗中枢性神经痛，然而这些治疗只能更好地部分缓解疼痛，却常与副作用相关联[6]。普瑞巴林是一种新型神经递质γ-氨基丁酸结构类似物，于2004年及2005年先后被FDA批准用于糖尿病性外周神经痛和带状疱疹后遗神经痛的治疗及部分癫痫发作的辅助治疗。目前，普瑞巴林已被欧洲及美国等40多个国家批准用于治疗神经性疼痛。然而其在治疗中枢性神经痛的有效性及安全性方面仍存在一定的争议。先前发表的两项随机对照试验表明普瑞巴林可有效治疗中枢性神经痛[7-8]。然而，昀近发表的一项研究表明在治疗卒中后中枢性疼痛方面，普瑞巴林在缓解疼痛的疗效与安慰剂没有差异[9]。因此有必要进行对普瑞巴林治疗中枢性神经疼痛的有效性和安全性进行系统评价。1资料与方法1.1纳入排除标准研究类型随机或半随机对照试验，无论已发表或未发表，仅限中英文全文文献。患者类型中枢性神经痛患者。干预措施（1）普瑞巴林vs.安慰剂；（2）普瑞巴林vs.临床上常用阳性药物。结局指标（1）较基线疼痛减轻至少50%；（2）较基线疼痛减轻至少30%；（3）常见不良反应（头晕、嗜睡、水肿、无力及感染等）；（4）退出试验原因（不良反应或者无效）。1.2检索策略计算机检索Cochrane图书馆（2011年第2期）、PubMed（1966–2011.6）、荷兰医学文摘EMBase（1966–2011.6）、美国科学引文索引（SCI）网络版数据库（1995–2011.6）及中国期刊全文数据库（CNKI）（1979–2011.6）。检索时间截止至2011年6月。以“pregabalin”、“lyrica”、“centralneuropathic  4pain”、“普瑞巴林”、“乐瑞卡”、“中枢性神经痛”（英文检索词？应加上）为自由词进行检索。同时从相关研究的参考文献中查找符合纳入标准的文献。1.3纳入试验的筛选及资料提取两位研究者（唐、易）独立阅读所获取文献的题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。两位研究者交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过讨论决定。两位研究者按照本研究的特点设计资料提取表，一位研究者提取和录入资料，另一位进行核对，不同意见则通过讨论解决。1.4质量评价按照Cochrane系统评价员手册5.1.0版推荐的质量评价标准评价纳入研究的质量[10]：①随机方法是否正确；②是否采用隐蔽分组；③是否采用盲法；④失访及其处理是否恰当。将研究质量从高到低分为A、B、C三级：A级：低度偏倚，完全满足以上4条质量标准，发生各种偏倚的可能性昀小；B级：中度偏倚，其中一条或一条以上的标准为部分满足，有发生偏倚的中度可能性；C级：高度偏倚，其中一条或一条以上的标准完全不满足，有发生偏倚的高度可能性。1.5资料分析对收集的资料，进行定性和定量分析。若纳入临床试验提供的数据不能进行Meta分析，则只进行描述性的定性分析。定量分析采用Cochrane系统评价软件RevMan5.1.2进行Meta分析。用卡方检验进行异质性检验，若P0.05，采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型并进行敏感性分析。计数资料采用比值比（OR），区间估计均采用95%CI。  52结果2.1研究的特征共检索到245篇文献，由于数据库重复收录原因，排除80篇重复文献，阅读题目和摘要排除151篇文献。通过阅读全文，昀终纳入3项随机对照试验（396名受试者）[7-9]（图1）。纳入的3项均为普瑞巴林与安慰剂比较的试验，无普瑞巴林与其他阳性药物比较的试验（表1）。图1文献检索及筛选流程图Fig.1FlowchartofcitationssearchedandselectedStudiesincluded（n=3）Citationsforawaitingselection（n=165）Excludedafterreadingtitlesandabstracts（n=151)Citations（n=245）Duplications（n=80）Excludedafterreadingfulltexts（n=11）Meetabstracts（n=11)Fulltextrequirements（n=14）  6表1纳入研究的基本特征及质量评价Tab.1BasiccharacterandqualityofincludedstudiesInterventionStudyNumber（T/C）BasiccharacterofpatientsTreatingControlcourseoftreatmentOutcomesQualitySiddalPJ（2006）[7]70/67脊髓损伤至少1年，6个月无进展。慢性疼痛至少3个月，VAS至少40/100mm。平均年龄：50岁，女性占17%，基线平衡普瑞巴林：150-600mg平均：460mg与试验组配对的安慰剂12周疼痛缓解、不良反应及退出原因等B随机：恰当盲法：恰当分配隐藏：不清楚ITT分析：恰当VrankenJH（2008）[8]20/20脊髓损伤和卒中后中枢痛患者，疼痛持续超过6个月，VAS超过60/100mm，平均年龄：54岁，女性占48%基线平衡普瑞巴林：150-600mg平均剂量：460mg与试验组配对的安慰剂4周疼痛缓解、不良反应及退出原因等B随机：恰当盲法：恰当分配隐藏：不清楚ITT分析：恰当KimJS（2011）[9]110/109卒中后中枢痛，卒中超过4个月，VAS至少40/100mm，平均年龄：58岁，女性占32%基线平衡普瑞巴林：150-600mg平均：356.8mg与试验组配对的安慰剂13周疼痛缓解、不良反应及退出原因等B随机：恰当盲法：恰当分配隐藏：不清楚ITT分析：恰当注：VAS:visualanalogscale，视觉模拟评分法；ITT：intention-to-treat，意向治疗。  72.2Meta分析结果疼痛缓解3项研究均评价了较基线疼痛减轻至少50%的结局指标[7-9]（图2）。.异质性检验显示研究间没有统计学异质性（P=0.08），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示普瑞巴林组与安慰剂组间有显著差异[OR=1.90，95%CI（1.13，3.18），P=0.01]。同时该3项研究也评价了较基线疼痛减轻至少30%的指标。研究间也无统计学异质性（P=0.19），故采用固定效应模型，Meta分析结果显示普瑞巴林与安慰剂组间