1-晚期内分泌解救治疗的现在与将来(徐兵河)

晚期内分泌解救治疗的现在与将来主要内容内分泌治疗在晚期乳腺癌中的地位与现状1一线内分泌治疗对晚期乳腺癌生存改善的作用2内分泌治疗联合靶向药物作为克服耐药的策略3内分泌治疗已成为激素受体阳性晚期乳腺癌首选的一线治疗•晚期乳腺癌患者的全身治疗主要以延长患者的生存、提高其生活质量为目的，而非治愈性•因此，应优先选择疗效好且不良反应尽可能轻的治疗方案•现有指南/共识建议内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者首选的一线治疗方案ANNHP,etal.JClinOncol2014;32(29):3307-3329.CardosoF,etal.Breast2014;23(5):489-502.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志2015;25:692-754.荷兰真实世界数据表明：激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗PFS/OS获益均显著优于化疗当前指南推荐的晚期乳腺癌内分泌治疗药物1绝经后患者234雌激素受体调变剂:•他莫昔芬•托瑞米芬雌激素受体下调剂：•氟维司群其他：孕酮类药物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)、大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志2015;25:692-754.芳香化酶抑制剂：•非甾体类：阿那曲唑和来曲唑•甾体类：依西美坦1绝经前患者23雌激素受体调变剂:•他莫昔芬其他：孕酮类药物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)、大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)LHRH类似物：•戈舍瑞林•亮丙瑞林晚期乳腺癌内分泌治疗的适用人群的变化CardosoF,etal.Breast2014;23(5):489-502.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志2015;25:692-754.内分泌治疗指征2014年ASCO指南和ESO-ESMOABC-2共识以及2015中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范•ER和(或)PR阳性的复发或转移性乳腺癌•骨或软组织转移灶•无症状的内脏转移•复发距手术时间较长，一般大于2年•如果是受体不明或受体为阴性的患者，如临床病程发展缓慢，也可试用内分泌治疗仅对激素受体阳性的局部复发、淋巴结以及骨、软组织转移的患者会首先使用内分泌治疗HR+晚期乳腺癌一线治疗药物类型的选择标准化疗更好不确定内分泌治疗更好无病间期1年1-2年2年内脏转移较大负担(内脏危象)中度负担轻度负担症状严重中度轻微或无SiniV,etal.CritRevOncolHematol2016;100:57-68.中国晚期乳腺癌患者选择内分泌治疗的比例不及欧洲的一半•欧洲晚期乳腺癌确诊后内分泌治疗率高达69%；而中国晚期乳腺癌选择内分泌治疗的病人并不多，仅占29%欧洲1中国229%69%0%20%40%60%80%晚期乳腺癌患者中选择内分泌治疗的比例(%)1.AndreF,etal.2012ISPOR15thAnnualEuropeanCongress.AbstractPCN59.2.中国妇女报健康周刊晚期乳腺癌治疗路径HR+mBC患者若无明显症状内脏转移，应使用内分泌治疗NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.Version12016.ER和/或PR阳性;HER2阴性或阳性（1年内）接受过内分泌治疗绝经前绝经后有明显症状的内脏转移卵巢去势/抑制，再按绝经后给予内分泌治疗ER和/或PR+HER2-bER和/或PR+HER2+b考虑开始化疗卵巢去势/抑制，再按绝经后给予内分泌治疗或SERM绝经前绝经后有明显症状的内脏转移芳香化酶抑制剂或SERM，SERD考虑开始化疗（1年内）未接受过内分泌治疗继续内分泌治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒副反应连续3个内分泌治疗方案后无获益或出现有症状的内脏转移是否化疗试用新的内分泌治疗不论HR+mBC患者的HER2及月经状态如何，只要无明显症状的内脏转移，均应使用内分泌治疗CBCS2015：内分泌一线治疗的人群以及药物内分泌一线治疗针对的人群接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者未接受辅助内分泌治疗的患者•中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志.2015;25(9):641-703.他莫昔芬芳香化酶抑制剂氟维司群氟维司群另外一类芳香化酶抑制剂他莫昔芬氟维司群芳香化酶抑制剂——内分泌一线治疗的选择主要内容内分泌治疗在晚期乳腺癌中的地位与现状1一线内分泌治疗对晚期乳腺癌生存改善的作用2内分泌治疗联合靶向药物作为克服耐药的策略3AI时代：HR阳性的MBC总生存改善不显著Dawoodetal,2008ASCOAbstract1018.Sundquist,etal.EBCC2010Abstract#453.晚期乳腺癌患者经现有内分泌药物治疗后生存仍不容乐观晚期乳腺癌患者经现有内分泌药物治疗后的中位OS仍然仅有2-3年ReinertT,etal.TherAdvMedOncol2015;7(6):304-320.研究nORR[%]CBR[%]中位TTP或PFS[月]中位OS[月]ANAVS.TAM35321175946115.63332LETVS.TAM907322150389.46.03432EXEVS.TAM39146-9.95.83743FUL250VS.TAM57831.633.954.3626.88.336.938.7FUL250VS.TAM40017.517.542.236.15.43.4-CONFIRM：氟维司群500mgvs250mg二线ET(AI后42.5%;AO后57.5%)PFS(主要分析)04812162024283236401.00.80.60.40.20.0生存与无进展患者比例氟维司群500mg(n=362)氟维司群250mg(n=374)HR=0.8095%CI(0.68,0.94)p=0.006时间(月)OS(75%成熟度的最终分析)0.10.00.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832364044485256606468727680时间(月)总生存率HR=0.8195%CI(0.69,0.96)数值上p=0.016氟维司群500mg(n=362)氟维司群250mg(n=374)CONFIRM,ComparisonofFaslodexinRecurrentorMetastaticBreastCancer;PFS,无进展生存;OS,总生存;AI/AO后,接受芳香化酶抑制剂/抗雌激素药物作为末次内分泌治疗DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.DiLeoA,etal.JNatlCancerInst2014;106(1):djt337.FIRST：氟维司群500mgvs.阿那曲唑一线研究设计雌激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者随机化(1:1)、开放性一线治疗(目标受试者数n=200)至进展时间随访进展氟维司群500mg(第0、14，以及28天500mg肌肉注射，此后每隔28天重复给药)进展至进展时间随访阿那曲唑1mg(1mg/日，口服)总生存期随访总生存期随访OS：总生存期RobertsonJFR,etal.JClinOncol2009;27:4530-4535.RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.氟维司群组至疾病进展时间优于AI显著延长无疾病进展时间10.3个月氟维司群500mgn=102阿那曲唑1mgn=103进展患者数(%)63(61.8)79(76.7)中位时间(月)23.413.106121824303642480.00.20.40.60.81.0无进展存活患者比例时间(月)102746552453420601036955393021820氟维司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.6695%CI(0.47,0.92)p=0.01氟维司群500mg阿那曲唑1mg风险患者数：012184248月3630246主要数据截止期后，进展由研究者确定RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.FIRST与ABC一线内分泌治疗III期研究的比较氟维司群显著延长无疾病进展时间FIRST(n=205)AnaF50013.123.4Bonneterreetal.Cancer2001(n=1021)Mouridsenetal.JClinOncol2001(n=916)Paridaensetal.JClinOncol2008(n=371)AnaLetExe中位TTP(月)8.59.49.9TamTamTam7.06.05.8ABC,晚期乳腺癌;Ana,阿那曲唑;Exe,依西美坦;F500,氟维司群500mg;Let,来曲唑;Tam,他莫昔芬BonneterreJ,etal.Cancer2001;92:2247-2258.MouridsenH,etal.JClinOncol2001;19:2596-2606.ParidaensRJ,etal.JClinOncol2008;26:4883-4890.RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.FIRST：氟维司群500mg组总生存期达54.1个月，优于AI组氟维司群500mgn=102阿那曲唑1mgn=103死亡数(%)63(61.8)74(71.8)中位总生存期((月)54.148.4061218243036421080.00.20.40.60.81.0存活患者比例时间(月)氟维司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.7095%CI(0.50,0.98)p=0.04148546066727884909610210290847757473124103908072493921140121824364860728496月氟维司群500mg阿那曲唑1mg423929处于风险中的患者数：死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.FIRST与ABC一线内分泌单药III期研究的比较氟维司群显著延长晚期乳腺癌患者总生存Nabholtzetal.EurJCancer2003(n=1021)Mouridsenetal.JClinOncol2003(n=916)Paridaensetal.JClinOncol2008(n=371)AnaLetExe中位OS(月)39.23437.2FIRST(n=205)AnaF50048.454.1TamTamTam40.13043.3ABC,晚期乳腺癌;Ana,阿那曲唑;Exe,依西美坦;F500,氟维司群500mg;Let,来曲唑;Tam,他莫昔芬BonneterreJ,etal.Cancer2001;92:2247-2258.MouridsenH,etal.JClinOncol2001;19:2596-2606.ParidaensRJ,etal.JClinOncol2008;26:4883-4890.RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.正在进行中的III期临床研究：FALCON进展氟维司群500mg+安慰剂生存期之前未接受任何激素疗法的表现为雌激素受体阳性和/或孕激素受体阳性的转移性乳腺癌绝经后妇女进展生存期阿那曲唑+安慰剂无进展生存期分析在进展事件数为306例时进行总生存期分析在死亡率为50%时进行随机化1:1(n=450)FALCON：在未经激素治疗的晚期乳腺癌方面比较氟维司群和阿那曲唑的临床试验。政府标识号：NCT01602380LA/MBC：局部晚期/转移性乳腺癌ER阳性晚期乳腺癌：只有氟维司群的临床研究得到了OS差异试验名称治疗样本量OS结果(月)ConfirmFas500mgvs.Fas250mg73626.4