卵巢功能保护

2013年CSCO年会厦门GnRHa对乳腺癌患者的卵巢功能保护作用2013年CSCO年会厦门化疗药物对卵巢功能的影响内容一2013年CSCO年会厦门早期乳腺癌的辅助治疗对卵巢功能的影响化疗放疗内分泌治疗卵巢功能月经状态中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志2011;21(5):418-420.2013年CSCO年会厦门化疗药物对卵巢功能的影响(1)•卵巢功能早衰是化疗药物对女性性腺破坏的常见表现•化疗导致的绝经症状往往比正常绝经时更剧烈和更持久•化疗对卵巢的损害是不可逆的卵泡数目减少卵泡数目损失卵巢组织纤维化化疗PengP,etal.ChinJObstetGynecol2006;41(2):139-141.2013年CSCO年会厦门化疗药物对卵巢功能的影响(2)•化疗至卵巢功能受损的界定1–3个月的闭经(停经)–卵泡刺激素(FSH)30MIU/mL(未孕者)•影响因素2：–化疗种类–化疗时患者年龄–化疗药物的累积剂量PengP,etal.ChinJObstetGynecol2006;41(2):139-141.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志2011;21(5):418-420.2013年CSCO年会厦门完成不同辅助化疗后的月经状态与年龄35岁患者中，化疗后保留/恢复月经状态的超过80%39岁患者中，化疗后保留/恢复月经状态的不到30%1.00.80.60.40.21202436≥40岁35-40岁35岁无化疗(所有期别)出血概率化疗完成后的时间(月)PetrekJA,etal.JClinOncol2006;24:1045-1051.2013年CSCO年会厦门化疗药物的累积剂量020406080100CMF×1CMF×6CMF×12卵巢功能早衰发生率(%)10%-33%33%-81%61%-95%GoldhirschA,etal.AnnOncol1990;1:183-188.2013年CSCO年会厦门他莫昔芬对辅助化疗闭经率的影响•接受他莫昔芬治疗患者的闭经率显著高于未接受他莫昔芬治疗的患者OkanamiY,etal.BreastCancer2011;18:182-188.持续闭经(n=14,21.2%)无持续闭经(n=52,78.8%)P年龄35岁(n=19)5.394.70.05136岁(n=47)27.772.3化疗仅蒽环类(n=17)11.888.20.327蒽环类+他莫昔芬(n=49)24.575.5他莫昔芬是(n=50)28.072.00.05否(n=16)01002013年CSCO年会厦门化疗药物对卵巢功能的影响：小结•卵巢功能早衰是化疗药物对女性性腺破坏的常见表现，导致的绝经症状剧烈持久，对卵巢的损害是不可逆的•闭经率与辅助化疗方案、累积剂量和化疗时患者年龄相关•他莫昔芬对化疗诱导的闭经率有明显影响–接受过他莫昔芬患者的闭经率明显高于未接受他莫昔芬患者•出现闭经的患者预后更好2013年CSCO年会厦门GnRHa对化疗卵巢功能的保护内容二2013年CSCO年会厦门GnRHa(诺雷得)的作用机制LHRH(下丘脑)脑垂体雌激素孕激素卵巢诺雷得下调LHRH受体促性腺激素(FSH+LH)•GnRHa抑制垂体-性腺轴，能阻止原始卵泡的募集及进一步的发育成熟，有可能减少卵泡被化疗药物破坏及卵巢对细胞毒性药物的敏感性BlumenfeldZ,etal.JSocGynecolInvstig1999;6:229-239.2013年CSCO年会厦门GnRHa保护卵巢功能的可能原因1.促性腺激素分泌不足的环境减少原始卵泡进入分化期，使其不易受到化疗的伤害2.促性腺激素分泌不足的环境减少卵巢灌流和化疗对卵巢的作用3.GnRHa对卵巢的直接作用4.GnRHa能上调性腺内抗细胞凋亡分子，如1-磷酸-鞘氨醇5.GnRHa能保护卵巢种系干细胞McDonaldWadeS,etal.Oncology2008;75:192-202.2013年CSCO年会厦门多项研究中GnRHa与化疗的使用方法作者年份例数化疗方案GnRHa与化疗的使用方法Recchia200264CMF术后3周给予首剂诺雷得3.6mg，之后每28天一次共1年Recchia2006100CMF(26%)蒽环类(74%)第一阶段为Recchia2002的结果；第二阶段，共2年DelMastro200629CEF(97%)AC-T(3%)首次化疗至少1周前给予诺雷得3.6mg，之后化疗期间每4周给予诺雷得，并于末次化疗前给予末次诺雷得Urruticoechea200760FEC(76%)FEC-D(2%)EC-PG(2%)AC(12%)AC-D(8%)首次化疗开始前0-14天给予首次诺雷得3.6mg，之后化疗期间每28天给药，末次化疗周期7天前至21天后给予末次诺雷得，恢复月经后的患者可重新开始诺雷得治疗2年或直至她们期望怀孕Badawy*200939FAC化疗前2周给予诺雷得3.6mg，之后每28天，共6个月DelMastro*(PROMISE)2011148蒽环类紫杉类或CMF首次化疗至少1周前给予曲普瑞林3.75mg，之后化疗期间每4周，并于末次化疗周期前给予末次曲普瑞林Gerber*(ZORO)201130蒽环类500mg/m2/周期环磷酰胺2400mg/m2/周期首次化疗至少2周前给予首次诺雷得3.6mg，之后每四周直至末次化疗周期1.DelMastroL,etal.JAMA2011;306(3):269-276.2.RecchiaF,etal.Anti-CancerDrugs2002;13:417-424.3.RecchiaF,etal.Cancer2006;106:514-523.4.DelMastroL,etal.AnnOncol2006;17:74-78.5.UrruticoecheaA,etal.BreastCancerResTreat2007.6.BadawyA,etal.FertilSteril2009;91:694-697.7.GerberB,etal.JClinOncol2011;29:2334-2341.*对照研究，对照组单纯化疗2013年CSCO年会厦门多项研究的主要结果作者年份例数主要结果Recchia200264中位随访55个月，月经恢复率86%，DFS率84%，预计1、3、5年RFS率为100%、81%、75%Recchia2006100中位随访75个月，40岁患者月经恢复率100%，40岁患者月经恢复率56%，3例患者怀孕，预期5年和10年RFS为84%和76%；预期5年和10年OS为96%和91%DelMastro200629计划随访12个月，月经恢复率72%，FSH40IU/l83%40岁患者月经恢复率94%，40岁患者月经恢复率42%Urruticoechea200760中位随访43个月，随访第一年月经恢复率90%，中位至恢复时间5个月，10例期望怀孕患者中8例成功怀孕Badawy*200939月经恢复率89.6%；69.2%的患者在治疗中止3-8个月内自发排卵DelMastro*(PROMISE)2011148随访12个月，早期闭经率8.9%(显著低于对照组25.9%)，月经恢复率63.3%(显著高于对照组49.6%)，中位至月经恢复时间6.7个月(对照组尚未达到)Gerber*(ZORO)201130中位随访暂时闭经率93.3%，化疗后6个月月经恢复率70.0%，中位至月经恢复时间6.8个月[但与对照组无差异]1.DelMastroL,etal.JAMA2011;306(3):269-276.2.RecchiaF,etal.Anti-CancerDrugs2002;13:417-424.3.RecchiaF,etal.Cancer2006;106:514-523.4.DelMastroL,etal.AnnOncol2006;17:74-78.5.UrruticoecheaA,etal.BreastCancerResTreat2007.6.BadawyA,etal.FertilSteril2009;91:694-697.7.GerberB,etal.JClinOncol2011;29:2334-2341.*对照研究，对照组单纯化疗2013年CSCO年会厦门GnRHa对化疗卵巢功能的保护：化疗+GnRHa(随机对照研究)－PROMISE-GIM6－•比较CMF与CMF+曲普瑞林治疗绝经前EBC的多中心III期研究25.9%8.9%0%20%40%闭经率化疗(n=133)化疗+曲普瑞林(n=148)P0.001DelMastroL,etal.JAMA2011;306(3):269-276.10080604020024681012化疗+曲普瑞林(n=139)化疗(n=121)P=0.07时间(月)累积月经恢复率(%)2013年CSCO年会厦门一项来自中国的荟萃分析纳入5项研究，528例患者(GnRHa+化疗组：n=274；单纯化疗组：n=254)YangB,etal.TheBreast2013;22:150-157.确定并筛查潜在相关的研究(n=276)筛查后排除(n=73)检索全文进行详细评估(n=203)似乎满足入选标准的研究(n=18)不满足入选标准(n=185)有以下原因的文章可排除：不能准确确定原始患者比例(n=6)回顾性研究设计(n=3)前瞻性研究设计(n=3)当前并未使用GnRH激动剂(n=1)在荟萃分析中包括RCT(n=5)2013年CSCO年会厦门荟萃分析结果：GnRHa治疗的卵巢功能早衰率更低YangB,etal.TheBreast2013;22:150-157.一项研究评估治疗后8个月的结果，另外三项研究评估治疗后12个月的结果研究%0.19(0.07,0.50)0.62(0.16,2.36)0.31(0.16,0.59)0.81(0.34,1.97)0.40(0.21,0.75)Badawyetal(2009)Gerberetal(2011)DelMastroetal(2011)Munsteretal(2012)Overall(I-squared=48.7%,p=0.119)权重RR(95%CI)ID13.910.072注：权重来自随机效应分析23.6615.9634.2126.17100.00利于GnRH激动剂利于化疗单独治疗2013年CSCO年会厦门化疗期间联合GnRHa对卵巢功能的保护作用：一项系统性回顾和荟萃分析MohamedA,etal.FertilSteril2011;95:906-914.2013年CSCO年会厦门系统性回顾与荟萃分析：概况•目的：评估GnRHa联合化疗是否能为化疗后处于卵巢功能早衰风险的女性带来更好的生殖能力•方法：电子化或手动检索MEDLINE/EMBASE/CENTRAL等数据库–发表于2010年1月之前–比较GnRHa联合化疗与单纯化疗治疗绝经前女性的随机对照研究MohamedA,etal.FertilSteril2011;95:906-914.作者/疾病国家GnRHa(n)(年龄；随访年份)对照(n)(年龄；随访年份)化疗/GnRHaWaxman/HL英国8(28.5;2.3)10(25.9;2.0)6周期/布舍瑞林Giani/OC伊朗15(21;0.5)15(22;0.5)6周期/曲普瑞林Giuseppe/HL意大利14(24.3;2.4)15(24.26;5.93)6周期/曲普瑞林Badawy/BC1埃及40(30.00;0.66)40(29.20;0.66)6周期/戈舍瑞林Gerber/BC2德国30(35.1;0.5)30(38.2;0.5)12周期/戈舍瑞林Sverrisdottir/BC3瑞典A:29(45;1.0)B:37(46;1.0)A:28(45;1.0)B:29(45;1.0)6周期TAM/戈舍瑞林HL=霍奇金淋巴瘤；OC=卵巢癌；HD=霍奇金疾病；BC1=单侧乳腺癌；BC2=激素受体阴性