XXXX版GMP浅析

2010版GMP浅析GMP修订的背景GMP在我国已推行多年，作为药品生产的直接监管法规，它的推行使制药生产环境得到极大改善，大多数生产企业达标并通过GMP认证。尽管如此，我国的制药行业整体水平与国外相比还有很大差距，最能说明问题的事实是我国药品出口的现状：我国出口的药品绝大多数是低价的原料药，高附加值的制剂出口仅为一些口服剂，而无菌制剂的出口量几乎为零。同时，随着药品安全要求越来越严格，我国现行GMP已不适应药品安全发展的趋势，如单纯强调药企的硬件建设，对软件管理特别是人员的要求涉及很少；处罚力度较轻，难以起到真正的规范制约作用等；此外，缺乏完整的质量管理体系要求，对质量风险管理、变更控制、偏差处理、纠正和预防措施、超标结果调查都缺乏明确的要求，不符合国际上对药品生产质量管理的先进理念。为此，SFDA从2006年9月起正式启动了GMP的修订工作，修订我国GMP、提高我国GMP实施水平，不仅可以提高我国药品生产企业的生产和质量管理水平，更好地保证人民用药安全有效，还有利于与国际先进水平接轨，促进我国药品进入国际市场。修订的思路及重点新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。在修定思路上概括起来，即为以下几点：思路上注重法规间的协调性，注重注册、生产、上市管理的协调性；经验上注重吸纳、借鉴国际的先进经验：EMA、WHO、ICH、FDA；总体标准上高于WHO，低于EMA；而在具体管理时强调动态管理：如验证过程、回顾性检查等；在整个法规设计上注重科学性、具体性、可操作性、可检查性。而此版GMP修订的重点主要是GMP的基本条款、无菌药品附录，血液制品附录是本次修订的新增加的附录。中药饮片、放射性药品、医用气体等附录暂不修订，将继续使用。目前所有附录尚未出台。GMP修订的主要变化总的特点：强调了对“原则”的把握，增加了对复杂多变情况的适应性。大多数章节都增加了原则一节，强调各章节应该要把握的基本原则，给科学评估千差万别的企业提供了指导依据。软件管理方面：（1）人员：“机构与人员”一章明确将质量受权人与企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作经验、培训等方面提高了对关键人员的资质要求，如学历由大专变为本科，但增加并行标准，如中级职称或执业药师。（2）企业建立药品质量管理体系：建立全面的质量保证系统，并提高对企业软件管理的要求和标准。新版GMP明确要求制药企业应当建立全面的、系统的、严密的质量管理体系并必须配置足够的资源，确保质量管理体系有效运行，同时还强调了包括法人、企业负责人在内的高层管理人员的质量职责，以保证药品GMP的有效执行。（3）细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求：对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）的编写、复制以及发放提出了具体要求，增强了可操作性和指导性硬件管理方面：（1）对设备设施的要求：对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求。同时要求药品生产企业明确自己的需求，对于厂房的新建或改造、设备的选型、设计是否符合需求、符合GMP的要求予以确认，避免盲目性，增加科学性。（2）洁净级别的要求：主要是无菌制剂的灭菌和净化要求的提高，不过目前附录仍未出来，暂不做讨论。从各个细分领域看，硬件投资主要集中在无菌药品，尤其是冻干粉针剂没有最终灭菌环节，生产过程无菌保障水平必须提高。其他如口服制剂等不作无菌要求的产品基本不涉及硬件改造。重要新增制度：（1）质量风险管理设计一系列新制度：借鉴ICHQ9；引入了许多新的制度概念，如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等；进一步强调验证的重要性，引入了先进的质量管理方法，这都有助于制药企业及时发现质量风险或产品质量缺陷，持续改进，不断提高产品质量。表1新增主要制度一览表新概念2010版GMP要求可能的影响质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。明确了企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并将其最终与保护患者的目标相关联。供应商的审计质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量审计。明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业供应商考核体系。变更控制企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。与最近药品注册管理中提出的变更控制要求相协同。为制止企业的随意行为提供了管理方法。偏差管理企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。要求企业建立偏差处理的操作规程，规定了偏差分类管理的要求，为制止企业不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法超标调查（OOS）质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。进一步规范了企业质量控制实验室的操作行为。纠正和预防措施（CAPA）企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。要求建立相应操作规程和文件记录管理，有利于增进企业对产品和工艺的理解，改进产品和工艺持续稳定性考察计划主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。GMP明确规定在哪些情况下需要进行成品或中间产品的稳定性考察，需要包含的内容，如何根据稳定性考察结果分析和评估产品质量变化趋势，并对已上市产品采取相应的措施。这是强化药品上市后监管的方法之一。产品质量回顾分析每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一类产品进行治疗回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，有力地推动企业必须长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估。（2）强调与药品注册的有效衔接：药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版GMP在“生产管理”、“质量管理”、“委托生产与委托检验”等多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。引入“质量源于设计”的概念，一经获得批准，进入生产环节，就必须将“药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求”。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。（3）与药品上市、不良反应监测、召回等其他监管环节的衔接单独设立“药品发运与召回”一章，规定企业应当制定召回操作规程，指定专人负责组织协调召回工作。在新版GMP中明确规定企业应建立药品不良反应报告和监测管理制度，主动收集不良反应，并设立专门机构、配备专职人员负责管理。（3）委托生产和委托检验《关于药品GMP认证过程中有关具体事宜的通知》（国食药监安[2004]108号）第四条规定除动物试验暂可委托检验外，其余各检验项目不得委托其他单位进行。而新版GMP对委托生产和委托检验不仅从技术层面上作出了更为全面、细致的规定，在保证质量的同时更有感觉是放宽了对委托的要求，这与国际上的相关要求是一致的，进一步规范我国药品的委托生产和委托检验行为，从而确保上市产品的质量，促进制药行业的发展。新旧GMP条款内容对比新版药品GMP将于2011年3月1日起施行，自2011年3月1日起，新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间应符合新版药品GMP的要求。现有药品生产企业将给予不超过5年的过渡期，并依据产品风险程度，按类别分阶段达到新版药品GMP的要求。下表简单将新旧版GMP的内容概述性对比，可简单了解，详细了解条款对比内容，见附表1。表2新旧版GMP条款初步对比2010版GMP结构数量主要内容及变化对比：98版GMP总则4宗旨、应用范围强调药品质量安全的重要性，明确要求企业“建议立药品质量管理体系”第一章总则质量管理原则3明确目标、责任；与药品注册要求相联系第十章质量管理缺乏对质量管理可操作性的具体规定及对风险管理的内容质量保证3质量保证系统；质量控制2质量控制的基本要求；质量风险管理3★对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程机构与人员原则4独立的质量管理部门（QA和QC），明确职责第二章机构与人员“生产和质量管理机构”:负责人不得兼任第六章卫生关键人员6★企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人；对负责人要求提高：本科（中级或执药），明确具体职责（独立、共同）培训3指定部门或专人负责培训管理工作人员卫生9与原有差别不大，顺序调整厂房与设施原则8厂房选址、设计等原则性要求第三章厂房与设施生产区11？药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品仓储区6质量控制区5辅助区3对休息室、更衣室、换洗室、维修间作出明确规定设备原则3细化标准，同时强化了设备的清洗和存放要求、计量校验、文件记录的重要性第四章设备注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放设计和安装5维护和维修3使用和清洁8校准6制药用水6对水处理系统进一步细化要求，防止污染★纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环物料与产品原则8★强调对物料供应商的评估和批准？第五章物料：由原辅料、包装材料扩展到中间产品、成品原辅料8对同一批次药品配料做出规定：集中存放中间产品和待包装产品2明确规定所需标明内容包装材料8扩大管理范围，原：标签、说明书成品2★贮存条件应当符合药品注册批准的要求特殊管理的物料和产品1其他7对不合格、返工、退货产品等要求。确认与验证11验证计划、验证方案、记录等要求★当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。第七章验证文件管理原则14★文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致同时提出了对电子数据保存的要求第八章文件新版明确了每一类文件所需包含的具体内容和要求质量标准4物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应有质量标准工艺规程3工艺规程的制定应以注册批准的工艺为依据批生产记录5批包装记录5操