Graves眼病的诊断与治疗

Graves眼病的诊断与治疗许昌市人民医院内分泌科胡俊杰甲亢眼部改变二种类型•由甲亢本身引起，系由交感神经兴奋眼外肌和上睑肌所致•为GD所特有，为眶内和球后组织体积增加，淋巴细胞浸润和水肿所致，又称(GravesOphthalmopathy,GO)单纯由甲亢引起的眼部改变•上眼睑挛缩•眼裂增宽（Dalrymple征）•上眼睑移动滞缓（VonGraefe征），眼睛向下看时上眼睑不能及时随眼球向下移动，可在角膜上缘看到白色巩膜•瞬目减少和凝视(Stellwag征）•惊恐眼神（Startingoffrightenedexpression)•向上看时，前额皮肤不能皱起(Toffroy征）•两眼内聚减退或不能（Mobius征）GD眼病（GO)•主观症状：畏光流泪，复视，视力减退，眼部肿痛，刺痛,异物感•检查发现：视野缩小，眼球活动减少甚至固定眼球明显突出，突眼度一般在18mm以上,两侧多不对称由于眼球明显突出，眼不能闭合，结膜，角膜外露而引起充血水肿，角膜溃疡，重者可出现全眼球炎，甚至失明•GO见于50%Graves甲亢患者，可伴有或不伴有甲亢，还可出现在甲亢的前或后，或在甲亢经过药物，手术，131I等治疗后才发生•GO早于Graves甲亢者约20%•与Graves甲亢同时出现约40%•在Graves甲亢治疗后出现约40%患病机制T细胞眼球后脂肪组织细胞促甲状腺激素受体细胞眼肌周围的成纤维细胞的细胞膜上分泌细胞因子IL-1,γ-干扰素吸烟TSH-R细胞增生表达主要组织相容性复合物抗原分泌氨基葡聚糖眼后肌肉水肿结缔组织增加眼后压力TSH促甲状腺免疫球蛋白促进眼球后纤维细胞压迫神经视力模糊色觉异常视野缺损视神经乳头水肿眶静脉引流受阻球后组织内透明质酸累积突眼+眼睑挛缩暴露性角膜炎Go的发生与Graves病治疗相关•131I治疗Graves病者33%患者Go恶化•手术治疗者16%Go恶化•抗甲状腺药物治疗10%Go恶化•治疗前T3值越高，出现Go或加重Go的可能性越大诊断目前已肯定TSH受体抗体(TRAb)是本病的病因，TRAb有异质性，引起Graves病的是促甲状腺激素受体刺激抗体（TSAb,TSI).目前国内临床上所测定的多为血清TRAb，不能测出特异性TSI水平，加之测定方法本身问题阳性率相对较低。因此可通过测定T3,T4,S-TSH,TG,TM或抗甲状腺过氧化酶抗体（TpoAb)以观察甲状腺功能是否正常，但也有很少数人这些检验项目都正常，也不能排除诊断。确定是否Go的临床表现NOSFECS分级法0级：没有任何症状1级：只有外表的变化，为直视，上眼睑挛缩，或向下视时，眼睑不能往下2级：软组织症状，如主观上有过度流泪，眼有异物感，怕光，结膜眼睑水肿，结膜充血等3级：眼球突出，东方人用Herted眼突计测量突眼度超过16mm4级：眼外肌受累，以致眼球转动受限，复视5级：角膜受损，损伤或溃疡6级：视觉障碍，主要与视神经受到肿大的眼外肌压迫有关•上述时分类并不是选择药物治疗的唯一指标，因为NOSPECS分类并非每一级都有炎症（即病变活动性），在有炎症时应用肾上腺皮质激素和其他免疫抑制剂治疗才有意义。Go活动性标准（Mouritis)•眼球或球后疼痛或压迫感•眼球左右上下运动感疼痛•眼睑充血•眼结膜水肿•眼阜水肿•眼睑水肿•眼突度在1-3个月内增加≥2mm•眼结膜弥漫充血•在1-3个月内视力表敏感度下降1行以上•1-3个月内眼球运动在任何方向下降≥5’•以上每一种表现得1分共10分，4分定为活动性，评分越高活动性越大，给予特殊治疗的疗效将越好。临床活动性评分表（CAS）的特异性为86%，如评分有困难可通过以下特殊检测确定。•血或尿中氨基葡聚糖明显增加•TSAb增高可作为甲功正常的Graves眼病诊断依据之一•A型超声显示炎性活动期其眼外肌回声波峰降低（≤40%）静止期回声波峰升高（≥40%）•CT扫描4个基本特征是眼球突出，眼外肌肿胀，视神经增粗，眶隔前移，其中眼肌变化是诊断的主要依据，因为球外肌的肿大，若是两端细，中间粗，是诊断Graves眼病的重要指标•SPECT可显示它与生长抑素受体结合的部位从而反映眼眶部淋巴浸润的多少来判断其活动性•MRI测定球后组织的T2弛豫时间延长•球后组织对111钼标记的奥曲肽摄取率增加治疗•一些研究提示Go有自发缓解现象，一组101例未作特殊治疗的Go患者追踪观察5年发现约2/3轻至中度Go能自行缓解，22%病情稳定，仅13.5%加重，因此决定Go治疗方案时应充分考虑其自发缓解的可能性。Go伴有甲亢或甲减在治疗眼病时必须同时将甲功恢复正常，最好用通常全量的抗甲状腺药物，加上通常全量的甲状腺素，例如30mg他巴唑加上100-150μg的甲状腺素，这样可以维持正常功能，使TSH不要上升。TSH受体抗体尽量下降以避免对眼肌肉的成纤维细胞，眼球后脂肪组织的脂肪细胞发生刺激作用，这样对眼病变有助。Go的治疗•局部保护治疗睡眠时抬高头部，以减轻眶周水肿，利尿剂的应用是否有益尚无定论，外出时戴太阳镜可减轻畏光及风尘刺激，人工泪液眼膏可防眼球干燥和局部不适，若睡眠时眼睑闭合不全可涂眼膏，戴眼罩以保护角膜，戴棱镜可纠正轻度复视特殊治疗糖皮质激素•减少炎症细胞浸润，抑制免疫活性细胞功能，减少细胞因子等免疫介导物释放•使眶内成纤维细胞合成分泌氨基葡聚糖减少•改善眼外肌或视神经功能并减低眼内压•对减轻软组织炎症和视神经病变效果最佳•减轻眼外肌活动受限的效果尚可（有明显的纤维性病变者效果差）•减轻突眼作用差•因有水钠潴留作用，长期应用可增加眼内压甚至发生青光眼•尚有胃肠道，高血压和停药后易复发等副作用，限制其长期使用给药途径口服法要求大剂量，较长疗程如强地松40-60mg/d或地塞米松2.25-4.5mg/d，奏效后渐减至维持量，疗程需数月，总有效率60%，停药后常复发，若加上环孢酶素可降低复发率。静脉法大剂量甲基强地松龙间断冲击疗法，开始剂量500-1000mg溶于200ml生理盐水中，静滴连续或隔日一次,一般为3次，后改为口服强的松每天40mg，每7-10天递减10mg，直至每天10mg及再维持3-6个月，其间可能会出现症状反弹现象必须再加药量。局部给药•即经球后或结膜下注射糖皮质激素，因为疗效差（约25%有效）近年已少用。生长抑素（SS）类似物作用机理：◆可能是眶内SS受体与其结合后使局部释放胰岛素样生长因子（IGF）-1或其他CKs减少◆SS可抑制TRH,TSH,T3,T4分泌方法：长效生长抑素类似物SomatulinePR可每两周注射一次SomatulineLAR可每个月注射一次，一般疗程3-6个月疗效一个用Sandostalin(octreotide)治疗Go的前瞻性研究显示其有效率稍低于60%，另一用糖皮质激素作对照的随机研究显示奥曲肽组可有效减轻炎症但糖皮质激素组降低CAS更显著，且缩小眼外肌体积更明显，一般剂量下（奥曲肽200μg每日三次）几乎无副作用，但大剂量可致头痛，恶心，乏力，水肿，高血糖或低血糖，且价贵，限制其作用。其他免疫抑制剂•硫唑嘌呤，环磷酰胺，环孢酶素等免疫抑制剂也曾用于治疗Go并取得一定疗效，但病例较少，确切疗效难评估，对环孢酶素的研究相对较多一些研究表明•单用环孢霉素疗效不如糖皮质激素•对两组中无效者合用两药（较低剂量糖皮质激素）则往往有效•环孢霉素耐受性较好，目前公认环孢霉素可与糖皮质激素合用治疗那些单用糖皮质激素不敏感的活动性Go，但其副作用不容忽视，且剂量应7.5mg/kg.d放射治疗（眶外照射）•作用机理非特异性抗炎作用和淋巴细胞对射线高度敏感，低剂量即可抑制淋巴细胞，改变Th/Ts比例，还可使眶内成纤维分泌氨基葡聚糖减少。剂量与疗效•放射治疗的总剂量最宜为20GY/每只眼•放射治疗总有效率60%•对软组织炎症及近期眼外肌活动受限者疗效好•对视神经压迫和视野缺损则欠佳•对突眼难奏效副作用•病情暂时加重，若及时应用糖皮质激素可预防，且可提高疗效•致白内障，用分级照射法（2GY/次，2周内10次）可降低其发生率•放射性视网膜病变，罕见总之，放疗副作用较少，可作为严重Go的首选疗法，但不推荐用于30岁患者，放疗与糖皮质激素联合治疗效果更佳。手术治疗适应症在药物治疗一段时间，通常一年以上，已经稳定，也没有炎症表现，但仍有明显突眼，复视，上眼睑挛缩或明显眼袋的现象时可考虑手术治疗手术方法•眼窝减压术：主要是利用去除眼窝（通常是内下侧）的部分骨壁来增加球后组织的空间，让眼球往后缩，以减少突眼及眼肌对视神经的压迫•眼肌手术：系针对肿大纤维化的肌肉作调整，以减少复视•眼睑手术：是调整上眼睑的Müller肌，使眼睑上拉的现象得以改善•美容手术：是对眼窝周围肿大的皮下组织做修饰，以改善眼的外观病人可能需要接受一种以上的手术，这时需照上述的次序来进行，例如有明显的突眼，眼球转动又不对称，必须先做眼窝减压手术，再做眼外肌手术，若先做眼肌手术，再做眼窝减压手术，又需回过头再校正眼肌就不合适。